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Crashkurs Pharmakologie

3., überarbeitete Auflage

C. Dellas

URBAN & FISCHER

Front Matter

Crashkurs Pharmakologie

C. Dellas

Repetitorium mit Einarbeitung

der wichtigsten Prüfungsfakten

3., überarbeitete Auflage

image URBAN & FISCHER München

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Zuschriften und Kritik an:

Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Hackerbrticke 6, 80 335 Mtinchen, E-Mail:

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Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Heraus-geber und Auto ren dieses Werkes haben grofie Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten thera-peutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Dosierung und unerwtinschten Wirkungen) dem derzeiti-gen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer dieses Werkes aber nicht von der Verpflichtung, anhand der Beipackzettel zu verschreibender Praparate zu tiberprtifen, ob die dort gemachten Angaben von denen in diesem Buch abweichen und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu treffen.

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Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek

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Alle Rechte vorbehalten

3. Auflage 2011

© Elsevier GmbH, München

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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewahlt. Selbstverstandlich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.

Planung: lulia Baier

Lektorat: Alexander Gattnarzik

Herstellung: Peter Sutterlitte

Satz: abavo GmbH, Buchloe

Druck und Bindung: L.E.G.O. S.p.A., Lavis (TN)

Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm

Printed in Italy

ISBN 978-3-437-43 182-1

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter und .

Vorwort zur 3. Auflage

Der Crashkurs Pharmakologie ist zum beliebten Kurzlehrbuch geworden, das mit seinem strengen didak-tischen Konzept einer einheitlichen Gliederung und ubersichtlichen Darstellung besticht. Ursprilnglich war er in seiner ersten Auflage als Repetitorium fur das zweite Staatsexamen gedacht. Daruber hinaus be-stand der Bedarf an einem semesterbegleitenden ubersichtlichen Kurzlehrbuch. Und so wurden in der zweiten Auflage die Kapitel thematisch besser abgegrenzt und inhaltlich verbessert, sodass mit dem Crashkurs auch bereits wahrend des Semesters die allgemeine und spater die spezielle Pharmakologie ge-lernt werden kann. Es entstand ein knappes, pragnantes und dennoch moglichst vollstandiges Kurzlehrbuch, das viele Studenten ilber mehrere Jahre begleitet. Und der Erfolg der zweiten Auflage gibt uns Recht. Denn auch mit Anderung der Approbationsordnung und Einfuhrung des Hammerexamens bleibt der Bedarf nach einem solchen Buch bestehen. Und darauf soil auch in Zukunft keiner verzichten mils-sen. Deshalb wurde der Crashkurs komplett uberarbeitet und um neue Substanzklassen der Arzneimittel-therapie aktualisiert. Das bewahrte Konzept haben wir selbstverstandlich aufrechterhalten. Damit ist die dritte Auflage des Crashkurs fur Studenten/-innen geeignet, die begleitend zur Vorlesung, zum Seminar oder zum Tutorial ein kurzes Lehrbuch der allgemeinen und/oder speziellen Pharmakologie benotigen. Wer dieses Buch dann bereits intensiv durchgearbeitet hat, kann es selbstverstandlich auch fur die Vorbe-reitung auf das Hammerexamen nutzen. Fur die schnelle Wiederholung der wichtigsten IMPP-relevanten Pharmakologieaspekte am Ende des Studiums ist aus gleicher Feder das Repetitorium last minute Pharmakologie entstanden, das gezielt auf das Hammerexamen vorbereitet. Fur die Realisierung der Crash-fcwrs-Neuauflage danke ich den Mitarbeitern vom Urban & Fischer-Verlag der Elsevier-GmbH, insbeson-dere Herrn Gattnarzik.

Gottingen, April 2011

Priv.-Doz. Dr. med. Claudia Delias

Vorwort zur 1. Auflage

Es bleibt nicht mehr viel Zeit, die Pharmakologieprufung naht. Der Stress schlagt bereits auf den Magen, der Schlaf ist auch nicht mehr der Beste. Statt Sauresekretionshemmer und Schlaftabletten zu nehmen -mit dem Crashkurs Pharmakologie ist das richtige Mittel zur Hand, um die Beschwerden zu lindern. Ein didaktisch ausgefeiltes Prinzip hilft, sich effizient auf die Pruning vorzubereiten.

Das Buch aus der Crashkurs-Reihe von Urban & Fischer ist fur Studenten gedacht, die kurz vor ihrer mundlichen Pharmakologieprufung zum 2. Staatsexamen stehen, Kurse ilber die allgemeine und spezielle Pharmakologie bereits an der Uni hinter sich gebracht haben und nun noch einmal alles wiederholen mochten. Jetzt kommt es darauf an, strukturiert vorzugehen, den Uberblick zu bewahren und Fakten zu lernen, mit denen man jeden Priifer uberzeugt.

Auch wenn dieser Crashkurs zur Vorbereitung auf die Pruning der speziellen Pharmakologie dient, sind im Lehrbuch komplett die allgemeinen Grundlagen verankert, denn das Grundwissen ist die Basis fur ein erfolgreiches Abschneiden im 2. Staatsexamen. Abgesehen von der Vorbereitung auf die mundliche Pruning ist dieses Buch auch zum Lernen fur das schriftliche Examen geeignet, da das Buch den gesamten GK abhandelt.

Das didaktische Konzept basiert auf einer strengen Gliederung, die sich durch das gesamte Lehrbuch zieht:

• Im grauen Kasten stehen die Keywords. Sie geben an, was im nachfolgenden Abschnitt steht. Man sollte mit diesen Schlagwortern etwas anfangen konnen und in der Lage sein, ein paar Satze dazu zu sagen. 1st das nicht der Fall, so empfiehlt es sich, den Abschnitt durchzuarbeiten.
• In der Randspalte sind Schlagwörter aufgelistet, die das Kapitel strukturieren und als roter Faden fur die mundliche Pruning dienen, an dem man sich gedanklich „entlanghangeln” kann. Freier Platz in der Randspalte kann fur eigene Notizen genutzt werden.
• Viele Grafiken wurden eingebaut, um z.B. Wirkungsmechanismen zu veranschaulichen und dadurch das Lernen zu erleichtern. Aufierdem kann man in der mundlichen Pruning so manchen Prufer beein-drucken, indem man schnell eine Skizze an die Tafel zeichnet. Das zeugt von gutem Verstandnis.
• Klinische Beziige sind durch das Stethoskop hervorgehoben.
• Ausrufezeichen markieren Merksatze, Besonderheiten, Fallstricke des IMPP oder geben Hinweise fur mundliche Prufungen.

Ich hoffe, mit diesem Buch wird die Pharmakologie interessanter und vertrauter, die Angst vor der Pruning kleiner. Es lohnt sich, die Seiten durchzuarbeiten, denn die Pharmakologie begleitet uns auch nach dem Studium. Selbst wenn man kein Pharmakologe wird, die Patienten werden es danken, wenn man als Arzt etwas von den Medikamenten versteht, die man auf das Rezept schreibt. Deshalb sind zum Lernen gute Biicher wichtig und ich möchte an dieser Stelle all jenen danken, die an der Verwirklichung des Crash-kurses beteiligt waren, insbesondere Frau Wintermayr und Frau Feyl aus dem Verlag Urban & Fischer.

Außerdem gilt meinen Eltern und meiner Schwester mein ganzer Dank, da sie mich iiber das gesamte Studium tatkraftig unterstutzt haben und mir eine wunderbare Studienzeit ermoglichten. Ihnen möchte ich dieses Buch genauso widmen wie meinem Freund, der mir bei meinen schreibenden Kunsten liebevoll zur Seite stand.

Ich wunsche eine erfolgreiche Pruning!

Gottingen, November 2002

Dr. Claudia Delias

Benutzerhinweise

Die Crashkurs-Reihe ermöglicht eine knappe, prägnante Wiederholung des gesamten Prüfungswissens des Faches in verständlicher und strukturierter Form. Durch die strenge Gliederung wird das Wissen aktiviert und systematisiert. Der Stoff kann in kurzer Zeit aufgearbeitet werden und so sind Prüfungsangst und Zeitdruck kein Thema mehr.

• In blau hinterlegten Kästen zu Beginn jedes Abschnittes finden sich sog. keywords. Sie geben einerseits den Überblick ilber den im folgenden Abschnitt be-handelten Stoff, können aber auch zur eigenen Lernkontrolle genutzt werden: Weifi man zu einem Begriff gar nichts zu sagen, empfiehlt es sich, den entspre-chenden Abschnitt noch einmal durchzulesen.
• Die Begriffe der Randspalte dienen der Strukturierung und Orientierung in-nerhalb der Kapitel. Der Lernstoff soil damit in Portionen geteilt werden, die unter einem bestimmten Stichpunkt gespeichert werden konnen. Zudem soil die gezielte Suche nach bestimmten Begriffen eines Kapitels erleichtert werden. Freier Platz in der Randspalte lasst Raum fur eigene Notizen.
• imageKästen mit Ausrufezeichen markieren Merksatze, Besonderheiten, Fallstricke des IMPP oder geben Hinweise fur mundliche Prufungen.
• imageKästen mit Stethoskop enthalten klinische Hinweise.

Abkürzungsverzeichnis

5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)

ACh Acetylcholin

ACS akutes Koronarsyndrom (acute coronary syndrome)

AP Aktionspotential

ASS Acetylsalicylsaure

AT Angiotensin

AZ Allgemeinzustand

BB Blutbild

BtmV Betaubungsmittelverordnung

BV Bioverfugbarkeit

BZ Blutzucker

COMT Katecholamin-O-Methyltransferase

EDV enddiastolischesVolumen

EPM extrapyramidal-motorisch

GABA Gammaaminobuttersaure

GFR glomerulare Filtrationsrate

GI-Trakt Gastrointestinaltrakt

GTN Glyceroltrinitrat

HF Herzfrequenz

HHL Hypophysenhinterlappen

HIT heparininduzierte Thrombozytopenie

HVL Hypophysenvorderlappen

HZV Herzzeitvolumen

IE Internationale Einheiten

i.m. intramuskular

Ind Indikation

ISDN Isosorbiddinitrat

ISMN Isosorbidmononitrat

i.v. intravenos

KG Körpergewicht

KI Kontraindikation

LE Lungenembolie

MAO Monoaminooxidase

MG Molekulargewicht

NMH niedermolekulares Heparin

NNR Nebennierenrinde

NSTEMI non-ST-elevation myocardial infarction

oBV orale Bioverfugbarkeit

PEB Plasmaeiweifibindung

PK Pharmakokinetik

p.o. per os

PPI Protonenpumpeninhibitor

RA rheumatoide Arthritis

RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

ret. retardiert

s.c. subcutan

SR sarkoplasmatisches Retikulum

SSRI selektive Serotonin-Re-uptake-Hemmer (Antidepressiva)

STEMI ST-elevation myocardial infarction

SV Schlagvolumen

Tabl. Tablette

ti/2 Halbwertszeit

TVT tiefe Venenthrombose

UE Untereinheit

UFH unfraktioniertes Heparin

UW unerwunschte Wirkung

V. a. Verdacht auf

Wi Wirkung

Wm Wirkungsmechanismus

WW Wechselwirkung

Z.n. Zustand nach

Table of Contents

1 Pharmakokinetik

Die Pharmakologie beschäftigt sich mit der Pharmakokinetik (image ) und der Pharmakodynamik (image . Dieser Zusammenhang lässt sich folgendermaßen darstellen:

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Die Pharmakokinetik beschreibt Resorption, Verteilung und Elimination eines Pharmakons: „Was macht der Organismus mit dem Pharmakon?”

Resorption

einfache Diffusion · carriervermittelter Transport · aktiver Transport · vesikulärer Transport

• = Aufnahme eines Pharmakons in die Blutbahn. Die wichtigste Resorptionsbarriere ist die Lipidmembran.
• Es gibt verschiedene Transportmechanismen für die Passage durch die Membran.

Diffusion

= passiver Transport einer Substanz entlang des Konzentrationsgradienten (vom Ort höherer Konzentration zum Ort geringerer Konzentration) durch die Zellmembran, besitzt die größte Bedeutung für den Transport; ist u. a. abhängig von:

• der Lipophilie des Pharmakons: Je lipophiler, umso besser die Resorption.
• dem Konzentrationsgefälle für die Substanz: Je stärker die Durchblutung, umso schneller wird das Pharmakon abtransportiert und umso größer ist der Konzentrationsgradient. Deshalb ist die Resorption nach i.m.-Injektion (gute Durchblutung der Muskulatur) schneller als nach s.c.-Injektion (schlechtere Durchblutung im subkutanen Fettgewebe).
• dem Ionisationsgrad: Ionisierte Substanzen sind polar und können die Lipidmembran nicht überwinden. Der Ionisationsgrad ist abhängig vom pH-Wert und der Dissoziationskonstante pKa (image ).
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Abb. 1.1 Ionisationsgrad und Grad der Diffusion einer Base und einer Säure in Abhängigkeit vom pH-Wert

Man unterteilt die Diffusion in:

• einfache Diffusion direkt durch die Membran, z. B. Wasser, einige lipophile Substanzen; pharmakologisch nicht beeinflussbar
• carriervermittelte Diffusion (= erleichterte Diffusion) erfolgt über Transporter und Kanäle, z. T. auch passiv entlang dem Konzentrationsgradienten z. B. bei hydrophilen Substanzen, deren einfache Diffusion viel zu lange dauern würde (z. B. Fructose); sättigbar und pharmakologisch beeinflussbar, z. B. durch Kanalblocker.

aktiver Transport

• entgegen dem Konzentrationsgefälle unter Energieverbrauch; ist pharmakologisch beeinflussbar und wird unterteilt in:
– primär aktiven Transport: Die Energie wird direkt aus der Hydrolyse von ATP gewonnen, z. B. Na+-K+-Pumpe.
– sekundär aktiven Transport: Die Aufnahme, z. B. von Zuckern oder Aminosäuren ist mit dem passiven Transport von Na+ -Ionen gekoppelt, deren Gradient die treibende Kraft für den Transport liefert. Die Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten für Na+ ist dabei der energieverbrauchende Prozess.

vesikulärer Transport

= aktiver Transport, bei dem die Substanz durch Vesikelbildung in die Zelle aufgenommen wird. Dieser Prozess kann spezifisch über bestimmte Rezeptoren vermittelt werden (rezeptorvermittelte Endozytose).

Verteilung

Verteilungsräume · Verteilungsparameter

Nach der Aufnahme des Pharmakons in die Blutbahn verteilt es sich in Abhängigkeit von den Verteilungsparametern in den verschiedenen Stoffwechselräumen (Kompartments) des Körpers.

Verteilungsräume

Verteilungsparameter

Die Verteilung einer Substanz im Körper ist abhängig von:

• physikochemischen Eigenschaften: Lipophilie versus Hydrophilie:
– lipophile Substanzen reichern sich im Fettgewebe an
– kleine hydrophile Moleküle (z. B. Ethanol) verteilen sich im Gesamtkörperwasser
– große hydrophile Moleküle (z. B. Mannit) verteilen sich nur extrazellulär
• Durchblutung des Gewebes:
– Je intensiver die Durchblutung eines Organs, umso stärker die initiale Verteilung. Bsp.: Injektionsnarkotika reichern sich zuerst im gut durchblutetem ZNS an (image ).
– Nach Erreichen des Verteilungsgleichgewichts ist die Verteilung unabhängig von der Durchblutung. Bsp.: Injektionsnarkotika werden später in andere Gewebe umverteilt (image ).
• Durchlässigkeit der Barriere Gefäßwand-Endothel:
Je dichter die Barriere, umso geringer die Durchlässigkeit für hydrophile Substanzen. Eine hohe Abdichtung besteht bei der Blut-Hirn-Schranke (dichte Gliazellschicht und lückenloses Endothel).
• Plasmaeiweißbindung:
– wichtigstes Plasmaeiweiß: Albumin
– Nur die freien, nicht gebundenen Pharmaka sind pharmakologisch wirksam.
– Je lipophiler ein Pharmakon, desto höher die Plasmaeiweißbindung.

Elimination

Metabolismus (Biotransformation) · Ausscheidung

Ziel der Elimination ist es, Substanzen in weniger toxische Stoffwechselprodukte zu überführen (Metabolismus) und ihre Ausscheidung zu verbessern.

Metabolismus

zwei Phasen, wobei die Einführung funktioneller Gruppen (Phase-I-Reaktion) häufig die Voraussetzung für die nachfolgende Konjugation (Phase-II-Reaktion) ist:

• Phase-I-Reaktion:
– Oxidation, Reduktion (seltener), Hydrolyse, Hydratisierung
– Cytochrom-P-450-Enzyme sind häufig an der Biotransformation beteiligt: induzierbar durch Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin, Griseofulvin, Zigarettenbestandteile; hemmbar durch Makrolidantibiotika, Chloramphenicol, Cimetidin, Grapefruitsaft
– Cytochrom-P-450 (CYP) sind Enzyme in der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Es gibt viele Subfamilien, die überwiegend in der Leber vorkommen und von denen viele am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind. Die häufigste Isoform, die für den Metabolismus von 60% aller Arzneistoffe verantwortlich ist, ist CYP3A4 (z. B. für Verapamil, Ciclosporin). Die Enyzme unterliegen einem großen genetischen Polymorphismus, der für die interindividuelle Varianz bei der Metabolisierung von Medikamenten verantwortlich ist.
• Phase-II-Reaktion:
– Konjugation u. a. mit Glukuronsäure, Sulfat, Glycin, Glutathion
– Ziel: Steigerung der Hydrophilie und Verbesserung der Ausscheidung sowie Inaktivierung der Substanzen
• Bildung aktiver Metabolite im Rahmen der Biotransformation:
– Phenacetin (wirksam) → Paracetamol (wirksam)
– Parathion (E 605, nicht wirksam) → Paraoxon (wirksam)
• Prodrug = Pharmakon, das als Ausgangssubstanz unwirksam ist und erst durch die Metabolisierung in die aktive Form umgewandelt wird (z. B. zahlreiche ACE-Hemmer)
• Bildung toxischer Substanzen im Rahmen der Biotransformation = „Giftung”, z. B. entsteht bei der Metabolisierung von Paracetamol ein toxisches Zwischenprodukt, das durch Konjugation entgiftet wird (image )

Ausscheidung

• meist über die Niere (renal) und Leber (biliär), selten Darm und Lunge (z. B. Inhalationsnarkotika)
• renale Elimination wird bestimmt durch:
– glomeruläre Filtration: gut bei kleinmolekularen Substanzen und geringer Bindung an Plasmaproteine
– tubuläre Sekretion: z. B. über den Säuresekretionsmechanismus bei Penicillin
– tubuläre Rückresorption: Lipophile Substanzen werden passiv rückresorbiert und daher kaum renal eliminiert. Bei Säuren und Basen ist die Ausscheidung pH-abhängig. Im alkalischen Harn liegen Säuren wie ASS protoniert vor und werden dann verstärkt ausgeschieden, da protonierte Substanzen schlecht rückresorbiert werden können (image ). Im sauren Harn liegen Basen wie Morphin protoniert vor und werden verstärkt ausgeschieden.

pharmakokinetische Parameter

orale Bioverfügbarkeit · First-pass-Effekt · Verteilungsvolumen · Clearance · Sättigungsdosis · Erhaltungsdosis · Halbwertszeit · Kinetik 1. und 0. Ordnung · Drug Monitoring

orale Bioverfügbarkeit (oBV)

• entspricht dem Anteil der applizierten Dosis, der den systemischen Kreislauf erreicht
• bei oraler Gabe meist < 100 % in Abhängigkeit von der Galenik (= Art der Arzneiform), der Resorption oder dem First-pass-Effekt
• bei i.v.-Gabe = 100 % Bioverfügbarkeit

First-pass-Effekt

• = präsystemische Eliminierung eines Pharmakons durch die Metabolisierung der Substanz in der Darmmukosa und der Leber bei der ersten Leberpassage
• Reduktion der oralen Bioverfügbarkeit (oBV) auf < 100 %

Verteilungsvolumen

VD = reales Verteilungsvolumen

• = Volumen, in dem sich das Pharmakon verteilt (Verteilungsräume: image )
• entspricht dem Verhältnis zwischen Menge (M in g) eines Pharmakons im Körper zu seiner Plasmakonzentration (c in g/l) bezogen auf das Körpergewicht:

Tab. 1.1 Verteilungsräume (KG = Körpergewicht)

Gesamtkörpermasse Verteilung des Gesamtkörperwassers
Gesamtkörperwasser ⅔ des KG (Männer 65 % Frauen 55 %) extrazellulär ca. 20 % des KG (⅓ des Gesamtwassers) transzellulär: 1 % des KG
Plasma: 5 % des KG
Interstitium: 15 % des KG
intrazellulär ca. 40 % des KG ⅔ des Gesamtwassers)  
Trockenmasse ⅓ des KG    

VD (l/kg) = M/c je kg KG

• verteilt sich ein Pharmakon nur im Plasma → VD = 0,05 l/kg KG (entsprechend 5 % des KG)
• verteilt es sich im Gesamtkörperwasser → VD = 0,6 l/kg KG (entsprechend 60 % des KG)

VDa = apparentes (scheinbares) Verteilungsvolumen

• reichert sich ein Pharmakon im Gewebe an → VDa > VD. Nur ein geringer Anteil der Substanz ist im Plasma vorhanden (VDa = M/c ist hoch)
• wird ein Pharmakon an Plasmaproteine gebunden → VDa < VD

Clearance

Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von einer Substanz befreit wird (in ml/min)

Sättigungsdosis

• = Dosis, die zum Erzielen einer initialen therapeutischen Konzentration notwendig ist
• abhängig vom Verteilungsvolumen
• unabhängig von der Elimination
• Sättigungsdosis = Verteilungsvolumen VD × initiale Plasmakonzentration c0

Erhaltungsdosis

• = Dosis, die zum Aufrechterhalten einer therapeutisch wirksamen Konzentration notwendig ist
• abhängig von der Elimination
• unabhängig vom Verteilungsvolumen

Halbwertszeit

• t1/2: Zeit, in der die Plasmakonzentration einer Substanz auf die Hälfte reduziert wird
• abhängig von der Elimination: hohe Elimination = kurze t1/2
• abhängig vom Verteilungsvolumen: kleines VD = kurze t1/2
• t1/2 = ln 2 × VD/Clearance

Kinetik 1. Ordnung

• Pro Zeiteinheit wird immer ein gleicher Anteil der Ausgangskonzentration ausgeschieden. Bsp.: Bei einer t1/2 von 3 h und einer aktuellen Konzentration der Substanz X von 100 mg/dl liegen nach 3 h noch 50 mg/dl vor, nach weiteren 3 h noch 25 mg/dl, nach weiteren 3 h noch 12,5 mg/dl usw. (image ).
• Die absolute Menge, die ausgeschieden wird, ist abhängig von der aktuellen Plasmakonzentration.
• t1/2 ist konstant und dosisunabhängig.
• gilt für die meisten Substanzen
• Nach 4 – 5 Halbwertszeiten ist die Substanz praktisch vollständig eliminiert.
• Bei kontinuierlicher Gabe (Gabe der nächsten Dosis, bevor die vorhergehende vollständig eliminiert wurde) erreicht man nach 4 – 5 Halbwertszeiten einen Gleichgewichtszustand, der dann durch die Erhaltungsdosis aufrechterhalten werden kann.
• Um den Gleichgewichtszustand schneller zu erreichen, wird häufig initial die Sättigungsdosis gegeben und dann mit der Erhaltungsdosis fortgefahren.
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Abb. 1.2 Schematische Darstellung der Eliminationskinetik 1. und 0. Ordnung

Kinetik 0. Ordnung

• Pro Zeiteinheit wird immer die gleiche Menge eliminiert. Bsp.: Bei Ethanol werden pro Stunde 0,15 ‰ eliminiert, egal wie hoch der Ausgangsspiegel war (image ).
• betrifft nur wenige Substanzen: Phenytoin, ASS bei hoher Dosierung und Ethanol
• t1/2 ist nicht konstant, sondern dosisabhängig.

Drug monitoring

• dient der Bestimmung der individuellen Pharmakokinetik eines bestimmten Pharmakons durch die Kontrolle des Plasmaspiegels
• notwendig bei Medikamenten mit einer geringen therapeutischen Breite (image , z. B. bei Antiepileptika, Vancomycin, Aminoglykoside oder Theophyllin

2 Pharmakodynamik

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Die Pharmakodynamik beschreibt den Wirkungsmechanismus, die Wirkqualität und die Wirkstärke eines Arzneimittels: „Was macht das Pharmakon mit dem Organismus?”

pharmakodynamische Parameter

ED50 · LD50 · therapeutische Breite · Potenz · intrinsische Aktivität · Affinität · Agonist · Antagonist · Toleranz · Tachyphylaxie · Rebound-Phänomen

ED50

= Effektdosis50 = EC50 (effective concentration) = Dosis, bei der 50 % der Individuen eine bestimmte Wirkung zeigen

LD50

= Letaldosis50 = Dosis, bei der 50 % der Versuchstiere sterben

therapeutische Breite

• Maßzahl für die Sicherheit eines Pharmakons, Quotient aus LD50/ED50
• Je größer die therapeutische Breite, umso sicherer ist ein Pharmakon (image ).
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Abb. 2.1 Die therapeutische Breite eines Pharmakons Zusammenhang zwischen der erwünschten (therapeutischen) Wirkung und der letalen Wirkung

Potenz

• = Wirkstärke
• Maß für die Dosis eines Wirkstoffes, die einen definierten pharmakologischen Effekt erzeugt
• Vergleich der Potenzen verschiedener Pharmaka anhand der EC50: Je kleiner die EC50, umso größer die Potenz (image ).
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Abb. 2.2 Vergleich verschiedener Pharmaka bezüglich ihrer Potenz und intrinsischen Aktivität

intrinsische Aktivität

• Fähigkeit eines Pharmakons, nach der Bindung an den Rezeptor eine bestimmte Wirkung auszulösen.
• Je höher die intrinsische Aktivität, umso größer die Wirksamkeit (image ).

Affinität

Die Affinität eines Pharmakons zum Rezeptor wird durch die Dissoziationskonstante KD beschrieben. Je kleiner der KD-Wert, umso höher die Affinität.

Agonist

• = Pharmakon, das einen Rezeptor stimuliert und eine Wirkung erzielt
• besitzt eine Affinität und intrinsische Aktivität
• voller Agonist: volle Wirksamkeit (Substanz B und C in )
• partieller Agonist: geringe Wirksamkeit: sowohl agonistisch als auch antagonistisch wirksam (Substanz A in ), z. B. einzelne β-Blocker (image )
• Ein partieller Agonist schwächt die maximale Wirkung eines gleichzeitig gegebenen vollen Agonisten ab.
• Synergisten sind verschiedene Agonisten mit:
– additiver Wirkung: Gesamtwirkung = Summe der Einzelwirkungen
– überadditiver Wirkung (Potenzierung): Gesamtwirkung > Summe der Einzelwirkungen

Antagonist

• = Pharmakon, das an den Rezeptor bindet, ohne eine Wirkung zu erzielen
• besitzt eine Affinität, aber keine intrinsische Aktivität
• Einteilung in kompetitive und nicht-kompetitive Antagonisten
• Als funktionelle Antagonisten bezeichnet man Agonisten, die über unterschiedliche Rezeptoren entgegengesetzte Wirkungen auslösen. Beispiel: Histamin löst über H1-Rezeptoren eine Bronchokonstriktion aus und Salbutamol über β2- Rezeptoren eine Bronchodilatation. Ihr Antagonismus bezieht sich daher nicht auf ihre „Tätigkeit” am Rezeptor, sondern auf ihre Wirkung.

Tab. 2.1 Vergleich zwischen kompetitiven und nicht-kompetitiven Antagonisten

kompetitiver Antagonist nicht-kompetitiver Antagonist
verdrängt den Agonisten vom Rezeptor (Konkurrenz) wirkt allosterisch am Rezeptor, z.B. kann durch eine Konformationsänderung des Re-zeptors der Agonist nicht mehr wirksam werden (kein Konkurrenzprinzip)
bewirkt eine Parallelverschiebung der Do-sis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts (image ) bewirkt eine Abflachung der Dosis-Wir-kungs-Kurve des Agonisten (image )
hat keinen Einfluss auf die maximale Wir-kung des Agonisten (Emax bleibt gleich, image ) bewirkt eine Verminderung der maximalen Wirkung des Agonisten (Emax ↓, image )
erhöht die EC50 des Agonisten (image ) die EC50 des Agonisten bleibt gleich (image )
Wirkung des Antagonisten lässt sich durch eine höhere Dosis des Agonisten wieder aufheben Agonist kann nicht die Wirkung des Antago-nisten aufheben
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Abb. 2.3 Wirkung eines kompetitiven Antagonisten auf die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten

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Abb. 2.4 Wirkung eines nicht-kompetitiven Antagonisten auf die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten

Toleranz

• Gewöhnung an ein Pharmakon bei wiederholter Applikation: Um die gleiche Wirkung zu erreichen, muss die Dosis immer wieder erhöht werden.
• reversibel: Nach einer Pause ist die Empfindlichkeit wieder normal.
• Ursache:
– pharmakokinetische Toleranz: beschleunigter Abbau des Pharmakons durch Enzyminduktion (z. B. Barbiturate, image
– pharmakodynamische Toleranz: Abnahme der Bindungsstellen für den Agonisten (z. B. Benzodiazepine, image oder Downregulation der Rezeptoren

Tachyphylaxie

Schnellgewöhnung: Abnahme der Empfindlichkeit innerhalb von Minuten bis Stunden (z. B. durch rasche Entleerung der Noradrenalinvesikel bei indirekten Sympathomimetika, image )

Rebound-Effekt

Entzugssymptomatik nach plötzlichem Absetzen eines Pharmakons (z. B. durch Upregulation der Rezeptoren während der Therapie mit β-Blockern, image )

3 Neuzulassung von Arzneimitteln

In Deutschland müssen alle Arzneimittel vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA (European Medicines Agency) zugelassen werden. Impfstoffe und Sera erhalten die Zulassung vom Paul-Ehrlich-Institut. Pro Jahr kommen ca. 50 neue Substanzen auf den Markt:

• 10 % sind echte Neuheiten.
• 40 % dienen der Verbesserung bestehender Therapieprinzipien.
• 50 % bringen keine wesentlichen Erneuerungen mit sich.

Bevor ein Arzneimittel zugelassen wird, müssen vom Hersteller Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen werden.

Phasen der Arzneimittelentwicklung

präklinische Phase · klinische Phase

präklinische Phase

• nimmt bis zu 6 Jahre in Anspruch
• Die Substanzen werden u. a. bezüglich ihrer Toxizität, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik an Zellkulturen und Tieren getestet. Die anschließende klinische Prüfung des Pharmakons setzt die Zustimmung der Ethikkommission voraus.

klinische Phase

• kann bis zu 10 Jahren dauern, untergliedert sich in 4 Phasen (image ).
• Sammeln von Informationen über:
– Langzeittoxikologie
– pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter am Menschen
– Dosierungen
– Verträglichkeit

Tab. 3.1 Klinische Phasen der Arzneimittelprüfung

Phase Anwendung Ziel der Anwendung
I erste Anwendung an wenigen ge-sunden Probanden (10–50), Aus-nahme: keine Prüfung von gefähr-lichen Arzneimitteln wie Zytostatika an Gesunden Informationen über Verträglichkeit, Dosis-Wirkungs-Kurve, Pharmakokinetik etc.
II erste Anwendung an kleiner ho-mogener Patientengruppe (bis 300) Nachweis der therapeutischen Wirkung, Ungefährlichkeit, Bestimmung der thera-peutischen Dosis
III Anwendung an großer Patienten-gruppe (> 1000) Bestimmung der Wirksamkeit und Sicher-heit meist in multizentrischen Studien während längerer Behandlungsdauer, Er-fassung von UW
Zulassung zunächst für 5 Jahre, Verschreibungspflicht für die Substanz
IV Nachbeobachtungsphase bei allen Patienten, die das Medika-ment einnehmen wissenschaftliche Langzeitbetreuung, breite Erfassung UW, Einfluss auf Lebens-dauer, Prüfung zusätzlicher Indikationen

klinische Phasen der Arzneimittelprüfung

Sonderfälle

Generika · Homöopathika

Generika

sind Substanzen mit gleichem Wirkungsprofil wie die Originalsubstanz. Sie müssen nicht die Phasen der Arzneimittelprüfung durchlaufen, sondern werden im Bioäquivalenztest geprüft.

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Bioäquivalenztest = Test zum Nachweis, dass eine Dosis des Generikums die gleiche Wirkung wie eine Dosis der Originalsubstanz am gesunden Probanden besitzt und damit die gleichen UW aufweist

Homöopathika

sind nach der Theorie von Samuel Hahnemann Substanzen, die beim Gesunden einen bestimmten Symptomenkomplex hervorrufen. Beim Kranken sollen sie den entsprechenden Symptomkomplex nach starker Verdünnung durch Verschüttelung oder Verreibung (= Potenzieren) behandeln (similia similibus curentur). Sie benötigen keine Zulassung, da für sie eine bestimmte Wirksamkeit wissenschaftlich nicht nachgewiesen werden kann. Sie werden registriert.