INMUNOLOGÍA TUMORAL
E INMUNOTERAPIA DEL
CÁNCER

 

 

Editor: Dr. Antonio Antón Torres

 

 

Co-editores: Dr. Alberto Anel, Dr. Luis Martínez-Lostao,
Dr. Julián Pardo, Dr. Roberto Pazo

 

 

 

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Pº de la Independencia Nº 24-26.
8ª planta, oficina 12.
50004 Zaragoza - España.

 

Edición: 1ª, octubre de 2018.

Foto de portada realizada por J.I. Aguiló, Universidad de Zaragoza.

 

ISBN: 978-84-17403-15-7

 

Cómo citar este libro:

Antonio Antón, editor. Inmunología tumoral e inmunoterapia del cáncer. Zaragoza (España): Amazing Books; 2018.

 

Web de presentación del libro:

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Reservados todos los derechos.

 

Reconocimientos:

Se reconoce la colaboración en la realización de las ilustraciones al Dr. Luis Martínez-Lostao. Servicio de Inmunología Hospital Clínico - Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. D. Jaime Antón Pernaute, estudiante de 4º curso en la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, que ha participado en la realización de las ilustraciones y gráficos del capitulo 31.

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Se informa que la Fundación Biomédica Miguel Servet (FBMS) y el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón) han colaborado en la producción y edición de la presente publicación.

 

PRÓLOGO

¿Cómo podríamos inaugurar este nuevo libro de inmuno-oncología del modo más adecuado? Quizás con algunas reflexiones sobre un tema que posee una historia y un acervo raro y de curioso interés, y que en este momento concentra la mayor parte del afán investigador público y privado. Pero sobre todo el interés de la comunidad médica y, aún de forma más trascendente, de los pacientes y de la sociedad en general.

Las áreas de la inmunología y la oncología se imbrican a finales del siglo XIX, concretamente en 1893, cuando el cirujano WB Coley trasladaba a la literatura científica su observación sobre la reducción del tamaño de los sarcomas mediante la inyección de Streptococcus pyogenes en su “The Treatment of Malignant Tumors by Repeated Innoculations of Erysipelas: With a Report of Ten Original Cases”. Como apuntaba Baltasar Gracián: “Las cosas tienen su momento; aun las perfecciones están sujetas a la moda. El sabio lleva una ventaja: es inmortal. Si este no es su siglo, muchos otros lo serán”.

Si bien William Coley se anticipó décadas en la aplicación de la inmuno-oncología, a finales del siglo XIX, y aún en 1936, en el momento de su muerte, no podía prever ni el alcance ni muchas de las contingencias a las que nos enfrentamos en la actualidad.

Evidentemente, la inmunoterapia no puede adaptarse a los paradigmas de la quimioterapia desarrollados el pasado siglo, ni en términos de variables clásicas que permitan cuantificar adecuadamente su eficacia, ni en términos de toxicidad. Los investigadores y, desde luego, las autoridades reguladoras han tomado buena nota de ello y han publicado memorándums que resumen su perspectiva a la hora de abrazar un desarrollo más fluido que acelere los trámites regulatorios y permita un acceso más precoz a tratamientos de gran valor terapéutico. Nuevas estrategias, como compartir un brazo control en un único ensayo realizado con varios fármacos de distintas compañías, o la realización de ensayos suficientemente grandes y sencillos, que empleen variables de relevancia clínica indiscutible y optimicen la recolección de datos de seguridad y eficacia, son algunas de sus propuestas.

Sin embargo, otras voces autorizadas se han alzado ya con el fin de alertar de los peligros de esta nueva “fiebre del oro” y el riesgo de que sofoque su propio desarrollo. Ya hemos presenciado la realización de ensayos llevados a cabo con premura y sin base preclínica suficiente, y hemos sido testigos de un uso ineficiente de recursos que posteriormente se trasladarán a la sociedad, sin que se haya destinado el tiempo suficiente para entender el porqué de los éxitos y los fracasos.

La complejidad del sistema inmune excede nuestro conocimiento y no hay que olvidar que la generación actual de fármacos aumenta la supervivencia en tan solo un porcentaje pequeño de pacientes.

Distintos factores deberán conjugarse para lograr una nueva generación de tratamientos inmunoterápicos exitosos y sus combinaciones, incluyendo las vacunas, las técnicas de transferencia celular adoptiva de linfocitos T, los virus oncolíticos o los tratamientos dirigidos a modificar el microambiente tumoral, así como maximizar el beneficio de los tratamientos inmunológicos actuales. Debe llevarse a cabo una integración cuidadosa en las estrategias a medida de que dispongamos de variables predictivas de respuesta que nos permitan identificar qué pacientes se beneficiarán en mayor medida de estos tratamientos y posiblemente lograr la reconversión de los tumores o pacientes refractarios mediante la combinación de los tratamientos. Hay margen de mejora, y solo un conocimiento profundo de los mecanismos inmunológicos, tumorales y su interacción en el complejo y cambiante microambiente tumoral en los pacientes individuales nos permitirá alcanzar estos objetivos.

Es vocación de este libro satisfacer la exigencia de aquellos alentados por una curiosidad insaciable, que se inclinan por el aprendizaje y creen en el conocimiento para hacer frente a las inclemencias de lo cotidiano. Tal como apuntaba Huxley: “La perfección de cualquier forma artística raramente es lograda por su primer inventor”. La claridad de exposición, tanto en la integración de los conceptos básicos aquilatados por la disciplina como en la experiencia de los autores, contribuirá sin duda a suscitar el interés del lector y generar el cuerpo de conocimiento para ello.

 

Dra. Ruth Vera

Jefe del Servicio de Oncología Médica del
Complejo Hospitalario de Navarra (CHN).

Presidenta de la Sociedad Española
de Oncología Médica (SEOM).

 

 

SECCIÓN I

INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO:
FUNDAMENTOS CELULARES Y MOLECULARES
DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

 

 

Coordinador: Dr. Luis Martínez-Lostao­

 

CAPÍTULO 1

Estructura y organización del sistema inmunitario:
Inmunidad innata y adaptativa. Componentes
celulares y moleculares

Dr. Luis Martínez-Lostao

El conocimiento sobre el sistema inmunitario ha aumentado enormemente en los últimos años. En este sentido, estos nuevos conocimientos comprenden la descripción de nuevos componentes del sistema inmunitario cuyo descubrimiento ha resultado fundamental para una mejor comprensión de cómo el sistema inmunitario genera la respuesta más adecuada posible para defender al organismo de agentes peligrosos tantos exógenos como endógenos. En el presente capítulo se ha intentado dar una visión general de los principales componentes del sistema inmunitario, tanto de aquellos descritos ya hace tiempo como de los recientemente definidos, de modo que en los siguientes capítulos se ampliará la descripción y funcionamiento de algunos de esos componentes, fundamentalmente de aquellos más implicados en la respuesta del sistema inmunitario frente a los tumores.

1.1 Estructura del sistema inmunitario

La estructura del sistema inmunitario al igual que la tarea que desempeña, la de proteger la integridad de nuestro organismo, es compleja. Ello hace que una amplia variedad de órganos, algunos de ellos estrictamente inmunológicos y otros no, intervengan en un momento u otro en la defensa de nuestro organismo. El principal referente anatómico del sistema inmunitario es el sistema linfático y a este pertenecen los órganos linfoides que clásicamente se dividen en: i) órganos linfoides primarios y ii) órganos linfoides secundarios.

1.2 Órganos linfoides primarios

Los órganos linfoides primarios son aquellos donde se generan y maduran las células del sistema inmunitario y son la médula ósea y el timo.

1.2.1 Médula ósea

La médula ósea roja es el órgano linfoide primario donde se lleva a cabo la hematopoyesis, esto es, la generación de todas las células sanguíneas circulantes en el adulto (Figura 1). La médula ósea roja se encuentra situada principalmente en los huesos planos, quedando restringida en el adulto a vértebras, esternón, costillas y huesos ilíacos. La médula ósea roja de estos huesos está formada por una estructura reticular esponjosa entre largas trabéculas óseas. Los espacios que se generan con esta estructura se ocupan por adipocitos, células estromales, células hematológicas en distintos estadios de maduración y células progenitoras hematopoyéticas (HSC, del inglés, hematopoietic stem cell ). Además, en la médula ósea se lleva a cabo la maduración de los linfocitos B. Para ello, los linfocitos B inmaduros deben interaccionar con células del estroma alcanzando su maduración final y saliendo a la circulación como linfocitos B naive.

 

 

Por último, la médula ósea tiene también un importante papel como órgano linfoide secundario porque es a ella donde migran las células plasmáticas, siendo el principal centro productor de anticuerpos.

1.2.2 Timo

Se trata de un órgano blando bilobulado y encapsulado situado en el mediastino medio en la región precardiaca. Los lóbulos tímicos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. En los lobulillos tímicos se encuentran los precursores de los linfocitos T denominados timocitos, de modo que en la parte más externa, llamada corteza, se encuentra en una gran densidad celular, siendo esta menor en la parte interna llamada médula (Figura 2).

 

 

Existe un gradiente de diferenciación de los timocitos desde la corteza hasta la médula, de modo que en la corteza se hallan los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se encuentran los timocitos en estados más avanzados de maduración. Aparte de las células linfoides tanto en la corteza como en la médula se encuentran células no linfoides denominadas células epiteliales corticales en la corteza y células epiteliales medulares en la médula. Además también se encuentran células dendríticas y macrófagos. Todas estas células no linfoides participan en la selección y la maduración de los timocitos hacia linfocitos T maduros. En la médula tímica se encuentran los llamados corpúsculos de Hassall, que consisten en acúmulos concéntricos de células epiteliales degeneradas. Su función no se conoce y su número aumenta con la edad.

Los precursores linfoides de los linfocitos, procedentes de la médula ósea, llegan a la corteza donde comienzan a dividirse. Sin embargo, más del 95% de los timocitos mueren por apoptosis, de modo que solo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores específicos (TCR, del inglés, T cell receptor) capaces de reconocer moléculas de HLA (del inglés, human leukocyte antigen) propias expresadas por las células epiteliales corticales (selección positiva). Posteriormente, los timocitos supervivientes se dirigen a la médula, donde terminan de madurar, y salen del timo como linfocitos T naive. En la médula, los timocitos que son potencialmente autorreactivos, es decir, los que reconocen antígenos propios (autoantígenos) presentados por el HLA propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el HLA propio solo expresadas por las células epiteliales medulares, serán eliminados (selección negativa). De este modo, solo maduran linfocitos T que son autotolerantes (no reaccionan frente a lo propio) y son capaces de reconocer antígenos extraños en el contexto del HLA propio.

1.3 Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides secundarios son aquellos donde tiene lugar la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa y son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, del inglés, mucose associated lymphoid tissue).

1.3.1 Ganglio linfático

Los ganglios linfáticos son pequeños agregados nodulares que se encuentran intercalados a lo largo de la circulación linfática, formando en algunos casos agrupaciones en determinadas localizaciones llamadas cadenas ganglionares. En el ganglio linfático se inicia la respuesta inmunitaria adaptativa frente a los antígenos captados y procesados en tejidos periféricos desde donde llegan transportados en la linfa a través del sistema linfático. El ganglio linfático es un órgano capsulado con una corteza externa y una médula interna (Figura 3). La linfa llega al ganglio linfático a través de la cápsula por los denominados vasos aferentes, difunde a través de la corteza llegando al seno medular y, finalmente, abandona el ganglio a través de los vasos eferentes. La corteza es un área rica en linfocitos B distribuidos en unas estructuras denominadas folículos. En los folículos primarios se encuentran sobre todo linfocitos B maduros en reposo. Los folículos linfoides secundarios se forman a partir de los primarios cuando se produce un estímulo antigénico que propicia la activación de los linfocitos B. Esta activación se traduce a nivel histológico en la generación de los centros germinales. Por debajo de la corteza se encuentra la zona paracortical rica en linfocitos T además de células dendríticas. La parte más interna del ganglio linfático es la médula en la que se encuentran linfocitos (T y B), células plasmáticas y abundantes macrófagos.

 

 

1.3.2 Bazo

El bazo es el órgano linfoide secundario donde tiene lugar la respuesta inmune adaptativa frente a antígenos captados a nivel intravascular. El bazo carece de circulación linfática, de modo que los antígenos llegan a través de la circulación sistémica. Se trata de un órgano capsulado situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen en que se distinguen dos zonas: i) pulpa roja, ii) pulpa blanca (Figura 4).

La pulpa roja es rica en glóbulos rojos, macrófagos, células plasmáticas con escasos linfocitos dispuestos alrededor de sinusoides vasculares. Actúa como reservorio de plaquetas y granulocitos, y es el lugar de eliminación de eritrocitos y plaquetas envejecidos. La pulpa blanca se dispone alrededor de las arteriolas formando vainas ricas en linfocitos T (PALS, del inglés, periarteriolar lymphoid sheath) y por fuera de esta, una zona más difusa denominada zona marginal rica en linfocitos B y macrófagos donde se pueden encontrar folículos linfoides primarios y secundarios.

 

 

El bazo es el principal lugar donde se fagocitan los microorganismos opsonizados por anticuerpos, mecanismo de eliminación muy importante en el caso de bacterias encapsuladas (neumococo, meningococo). De ahí que las personas a las que se les extirpa el bazo presentan un riesgo mayor de padecer sepsis por este tipo de microorganismos.

1.3.3 Tejido linfoide asociado a mucosas

Dado que las mucosas digestiva, respiratoria y genitourinaria suponen una importante puerta de entrada para numerosos microorganismos, en torno a ellas se ha desarrollado un variado grupo de estructuras más o menos definidas de tejido linfoide, que en su conjunto reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, del inglés, mucose associated lymphoid tissue). El MALT mejor estudiado es el asociado a la mucosa digestiva y comprende desde células aisladas que se encuentran en distintas localizaciones hasta tejidos linfoides organizados (Figura 5).

 

 

En la mucosa digestiva, los linfocitos aislados se encuentran sobre todo en dos regiones: i) placa epitelial y ii) lámina propia. Los linfocitos intraepiteliales se encuentran dentro de la placa epitelial. Son linfocitos T que en su mayoría expresan un receptor TCR αβ (60-90%) siendo mucho menos abundantes los que presentan un TCR γδ (10-15%). Estos linfocitos presentan una diversidad limitada en sus receptores de antígeno diferente del de la mayoría de los linfocitos T. En la lámina propia se encuentran linfocitos T CD4+ dispersos con un fenotipo activado. También en la lámina propia se encuentran abundantes linfocitos B activados, células plasmáticas, así como células dendríticas y macrófagos.

En cuanto a los tejidos linfoides organizados se encuentran distribuidos como agregados nodulares no encapsulados en distintas localizaciones adenoides, amígdalas, apéndice y placas de Peyer. Estas últimas se distribuyen a lo largo de la submucosa del intestino delgado y están constituidas por acúmulos de folículos linfoides y constituyen un importante sitio inductivo de la respuesta inmunitaria en estos territorios. Sobre estos folículos en el epitelio intestinal se encuentran unas células especializadas llamadas células M. Las células M presentan una membrana con ribete en cepillo hacia la luz intestinal y una concavidad llamada bolsillo basolateral capaz de albergar varios linfocitos y macrógafos. La principal función de las células M es la de transportar los antígenos de la luz intestinal a la lámina propia.

Las respuestas inmunitarias frente a los antígenos que llegan por vía digestiva se caracterizan por generar elevadas concentraciones de IgA, asociada a los tejidos mucosos, y por inducir la tolerancia más que la activación de los componentes del sistema inmune.

1.4 Organización del sistema inmunitario: inmunidad innata y adaptativa

En el sistema inmunitario se pueden diferenciar dos compartimentos, la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Dicha distinción se realiza por razones didácticas, aunque ambos compartimentos están estrechamente relacionados entre sí y no se puede entender la respuesta inmunitaria llevada a cabo por un compartimento sin conocer adecuadamente el otro. De hecho, en la actualidad es un hecho constatado que la activación de la inmunidad innata no solo supone la primera línea de defensa frente al daño (externo o interno) que desencadena la respuesta inmunitaria sino que, la forma en que se produce la activación de la respuesta innata y el contexto en el que se produce, determina cómo se va a producir la posterior activación de la inmunidad adaptativa. A pesar de esta estrecha relación entre las dos ramas de la inmunidad, cada una de ellas presenta unas características propias que les diferencian de la otra (Tabla 1).

 

 

La inmunidad innata se caracteriza por presentar una diversidad limitada y preformada debido a que los receptores que participan en esta respuesta no están sometidos a procesos de recombinación somática, lo que supone que estos receptores son idénticos en todas las células de la misma estirpe. En cambio, la diversidad que muestra la inmunidad adquirida es muy amplia, ya que los receptores de reconocimiento del antígeno (TCR, para los linfocitos T y BCR, para los linfocitos B) están codificados por segmentos génicos que sufren recombinación somática de modo que cada linfocito (y su progenie o clon) tienen un receptor antigénico distinto. La diversidad limitada hace que la especificidad de la respuesta innata sea baja y se limite a reconocer estructuras compartidas por grupos de microorganismos relacionados. Sin embargo, la amplia diversidad de los receptores en la inmunidad adquirida propicia que sean capaces de distinguir mínimas diferencias entre antígenos de distintos microorganismos. La diversidad y especificidad limitadas de la respuesta innata suponen que no necesite adaptarse al microorganismo invasor por lo que su tiempo de reacción es rápido. En cambio, la generación de una respuesta adaptativa específica frente a un microorganismo concreto hace que la respuesta adaptativa sea más lenta.

Clásicamente, se ha dicho que la respuesta innata carece de memoria inmunológica, aunque en los últimos años se ha descrito que algunos componentes celulares implicados en esta respuesta, como es el caso de las células NK, parece que son capaces de generar memoria inmunológica (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26806484). En el caso de la inmunidad adaptativa, se conoce desde hace años que es capaz de generar memoria dando lugar a una respuesta secundaria frente a sucesivos contactos con un mismo microorganismo, más rápida y de mayor intensidad que la respuesta adaptativa primaria. Por último, ambos tipos de respuesta presentan tolerancia frente a antígenos propios, aunque los mecanismos para alcanzarla son distintos en ambos casos. Mientras que la inmunidad innata presenta tolerancia debido a su especificidad limitada que propicia un reconocimiento de lo extraño respetando lo propio, en el caso de la inmunidad adaptativa la tolerancia se consigue gracias a diversos mecanismos de control que eliminan los linfocitos T y B potencialmente autorreactivos, tanto en órganos linfoides centrales durante su ontogenia como en órganos linfoides secundarios en etapas posteriores.

La respuesta inmunitaria adaptativa puede llevarse a cabo de manera natural o puede ser inducida artificialmente (Figura 6). Ambas a su vez pueden ser adquiridas de una forma pasiva o bien activamente. El ejemplo típico de una respuesta adaptativa natural obtenida de modo pasivo es aquella que se produce en el recién nacido en los primeros meses de vida, a expensas de los anticuerpos que la madre ha transferido pasivamente a este a través de la placenta. La respuesta adaptativa natural activa supone la forma paradigmática de respuesta adaptativa siendo aquella que se produce durante un proceso infeccioso frente al microorganismo causante de la infección. A este tipo de respuesta es a la que nos referiremos como modelo respuesta inmunitaria adaptativa en el capítulo 7.

 

 

Además de una manera natural, la inmunidad adaptativa puede adquirirse artificialmente tanto de una forma pasiva, mediante la transferencia de distintos componentes inmunológicos, como pueden ser anticuerpos o células, o bien de una manera activa, empleando distintas estrategias terapéuticas que tienen por objeto activar el sistema inmunitario del sujeto de manera específica frente a un determinado agente dañino (sea este exógeno o endógeno). De hecho, ambas formas de generar de manera artificial una respuesta inmunitaria adaptativa son la base de los tratamientos de inmunoterapia frente al cáncer. Todo esto se desarrollará más extensamente en capítulos posteriores.

1.5 Componentes celulares y moleculares

Tal y como se ha dicho al inicio del capítulo, son muchos y variados los componentes del sistema inmunitario, algunos de ellos de reciente descripción. En esta sección se intentará dar una breve descripción de los principales componentes tanto celulares como moleculares del sistema inmunitario de modo que en los siguientes capítulos, la descripción y funcionamiento de algunos de esos componentes, sobre todo de los más implicados en la respuesta del sistema inmunitario antitumoral, se tratará con mayor profundidad.

1.6 Componentes celulares de la inmunidad innata

1.6.1 Granulocitos

Los granulocitos son un tipo de leucocitos que se caracterizan por presentar gránulos en su citoplasma. Suponen aproximadamente el 70% de los leucocitos totales y son células de estirpe mieloide que provienen de un precursor hematopoyético común denominado GMP (del inglés, granulocyte and macrophage progenitor) que a su vez deriva del precursor llamado CMP (del inglés, common myeloid progenitor). Se pueden distinguir tres tipos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos (Figura 7). Los mastocitos son células de origen hematopoyético que derivan de un precursor denominado MCP (del inglés, mast cell progenitor) que a su vez proviene del precursor CMP.

 

 

Los neutrófilos suponen más del 90% de los granulocitos circulantes. Presentan un núcleo multilobulado y gránulos citoplasmáticos de dos tipos: i) gránulos azurófilos que contienen mieloperoxidasa, proteasas neutras (proteinasa 3, catepsina G, elastasa) y agentes antimicrobianos como defensinas y ii) gránulos específicos que contienen la mayor parte de la lisozima, así como lactoferrina y otras proteasas.

Los neutrófilos una vez que salen de médula ósea circulan por sangre durante 6-12 horas para luego extravasarse a los tejidos periféricos, donde sobreviven entre 12-48 horas. Los neutrófilos presentan una gran capacidad fagocítica y microbicida. Son capaces de reconocer microorganismos mediante distintos receptores en su superficie (véase capítulo 2) y fagocitarlos generándose un fagosoma, al que se unen los gránulos vertiendo su contenido y generando un fagolisosoma donde el microorganismo será eliminado por mecanismos microbicidas dependientes de especies reactivas de oxígeno o independientes de estas (proteasas contenidas en sus gránulos). Los neutrófilos poseen además otros mecanismos microbicidas como la generación de las trampas extracelulares del neutrófilo denominadas NET (del inglés, neutrophil extracellular trap). Mediante este mecanismo, el neutrófilo libera una malla de DNA con histonas y agentes antimicrobianos que atrapan microorganismos extracelulares favoreciendo de este modo su eliminación (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15001782). Este mecanismo de acción se ha descrito también para eosinófilos y mastocitos.

Los eosinófilos constituyen el 1-3% de los granulocitos circulantes. Poseen un núcleo bilobulado y gránulos cristaloides en su citoplasma que contienen distintas proteínas como la ribonucleasa ECP (del inglés, eosinophil cationic protein) o el enzima MBP (del inglés, major basic protein). La principal función de los eosinófilos es la liberación de contenido de sus gránulos y son importantes en la defensa frente a parásitos. En situaciones patológicas interviene en la respuesta alérgica.

Los basófilos suponen menos del 1% de los granulocitos. Presentan un núcleo bilobulado y un gran número de gránulos en su citoplasma que contienen fundamentalmente histamina, heparina y leucotrienos. Al igual que los eosinófilos, la principal función de los basófilos es la de liberar el contenido de sus gránulos e intervienen en la defensa frente a parásitos. Los basófilos también están involucrados en los fenómenos de alergia.

Los mastocitos son granulocitos similares en estructura y función a los basófilos pero no se encuentran circulando en sangre sino que se hallan en tejidos periféricos. Presentan un núcleo central y gránulos en su citoplasma con un contenido similar al de los basófilos, esto es histamina, heparina así como proteínas lisosomales. Tradicionalmente se consideraba que los mastocitos derivaban de los basófilos cuando estos se extravasaban a los tejidos sin embargo, como se ha comentado, aunque ambos tipos celulares son de estirpe mieloide, cada uno de ellos proviene de un precursor hematopoyético distinto. Al igual que eosinófilos y basófilos, los mastocitos intervienen en la defensa frente a parásitos y están implicados en alergia.

1.6.2 Monocitos y macrófagos

Los monocitos suponen del 2 al 10% de los leucocitos circulantes y son células de estirpe mieloide que provienen de un precursor hematopoyético común denominado GMP. Presentan un núcleo arriñonado y un citoplasma finamente granular que contiene lisosomas con peroxidasa e hidrolasa así como vacuolas fagocíticas. Tras madurar en médula ósea, los monocitos circulan por sangre unas 12-24 horas para luego extravasarse a tejidos periféricos para diferenciarse a macrófagos (Figura 8).

 

 

Los macrófagos son células con gran capacidad fagocítica de vida media muy larga (meses e incluso años) que se encuentran en los tejidos periféricos. En algunos casos y dependiendo de su localización reciben nombres propios como por ejemplo las células de Kuppfer (hígado), células de la microglía (sistema nervioso central), osteoclastos (hueso) o histiocitos (tejido conjuntivo). Presentan un núcleo en herradura con un citoplasma rico en retículo endoplásmico rugoso, mitocondrias y vacuolas fagocíticas. Su principal función es la de fagocitar microorganismos y también macromoléculas extrañas, células muertas y restos celulares que reconocen a través de receptores específicos que expresan en su superficie (véase capítulo 2). Además de esta función, los macrófagos pueden secretar numerosas citocinas y quimiocinas que actúan activando y atrayendo a otras células inmunitarias y pueden actuar como células presentadoras de antígenos (APC, del inglés, antigen presenting cell) a los linfocitos T previamente activados. La función tradicionalmente definida para los macrófagos es de naturaleza inflamatoria y fagocítica, y ocurre cuando los macrófagos son activados en un ambiente inflamatorio denominado perfil clásico de activación. Sin embargo, si los estímulos recibidos por el macrófago son de índole antiinflamatoria, el denominado perfil alternativo de activación, los macrófagos intervienen en funciones antiinflamatorias y de reparación tisular.

1.6.3 Células dendríticas

Las células dendríticas (DC, del inglés, dendritic cell ) son células de estirpe mieloide que provienen de un precursor hematopoyético denominado CDP (del inglés, common dendritic cell progenitor) que a su vez puede provenir de progenitores comunes linfoides y mieloides. Reciben su nombre porque presentan un citoplasma abundantemente ramificado (Figura 9). Existen diferentes subtipos de DC de los cuales los mejor caracterizados son las DC mieloides o también llamadas convencionales (cDC) y las DC plasmocitoides (pDC) que difieren en su fenotipo y funcionalidad. Las cDC son las que actúan como APC y se encargan de activar linfocitos T naive, mientras que las pDC se encargan de producir grandes cantidades de interferón de tipo I frente a infecciones virales.

 

 

Las cDC, que constituyen el nexo de unión fundamental entre la inmunidad innata y la adaptativa, tienen como función principal la de captar los antígenos, endocitarlos para procesarlos adecuadamente y presentar los péptidos generados a partir de estos en el contexto de las moléculas de HLA para activar de esta manera a los linfocitos T naive. Para todo ello, presentan una amplia variedad de receptores en su superficie para captar y endocitar una extensa variedad de antígenos, así como moléculas de HLA de clase I y II. Las DC, el procesamiento y presentación antigénica y el sistema HLA se tratarán en profundidad en el capítulo 3.

1.6.4 Células linfoides innatas

Las células linfoides innatas (ILC, del inglés, innate lymphoid cell ) son una familia de células de estirpe linfoide que, a diferencia de los linfocitos T y B, no responden de manera específica de antígeno ya que no muestran reordenamiento somático de los genes que codifican el receptor de antígeno (BCR, TCR), esto es, carecen de los receptores BCR y TCR. Las ILC son activadas tanto por citocinas (expresan diversos receptores de citocinas dependiendo del tipo), como por receptores de la inmunidad innata. Se han clasificado en ILC1 (células citotóxicas productoras de IFN gamma entre las que se han incluido las células NK), ILC2 (productoras de citocinas Th2) e ILC3 (productoras de IL-17 e IL-22) (Figura 10). Entre otras funciones, las ILC secretan citocinas que dirigen la respuesta inmune temprana para proporcionar la línea de defensa más adecuada según el tipo de infección o estrés celular, contribuyendo además al proceso inflamatorio y reparación de tejidos. Las ILC han sido implicadas en infección, inflamación crónica, cáncer, alergia o enfermedades metabólicas. Los progenitores de ILC circulan y se diferencian en los tejidos en los diversos tipos en respuesta a las señales recibidas localmente. Las distintas ILC parecen tener un papel muy importante en el desarrollo de la respuesta adaptativa por su capacidad de influenciar la polarización de los linfocitos T colaboradores (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25999512). Las ILC se tratarán con mayor profundidad en el capítulo 4.

 

 

1.6.5 Células NK

Las células NK (del inglés, natural killer) son células de estirpe linfoide que provienen de un precursor común a todos los linfocitos denominado CLP (del inglés, common lymphoid progenitor) pero que se encuadran dentro de la inmunidad innata ya que no reconocen de manera específica los antígenos, esto es, carecen de receptores específicos de antígeno. Suponen del 10 al 15% de los linfocitos circulantes y se caracterizan por no expresar el marcador de superficie CD3 (típico de los linfocitos T) y expresar los marcadores CD56 y CD16 (Figura 11). En función de la expresión de estos últimos se pueden distinguir dos subpoblaciones con función y distribución distinta: i) células NK con baja expresión de CD56 y elevada expresión de CD16 (denominadas en inglés, CD56dim/CD16bright) que suponen el 90% de las células NK en sangre y tienen una función principalmente citotóxica y ii) células NK con alta expresión de CD56 y baja o nula expresión de CD16 (denominadas en inglés, CD56bright/CD16dim) que solo suponen el 10% de las células NK de sangre pero que suponen el principal tipo de células NK presentes en los ganglios linfáticos y cuya función es fundamentalmente la de secretar distintas citocinas. Las células NK, su activación y sus mecanismos efectores se tratarán más ampliamente en capítulos posteriores (capítulos 4 y 6).

1.6.6 Células NKT

Las células NKT (del inglés, natural killer T cells) suponen un heterogéneo grupo de células que comparten características de las células NK y los linfocitos T (Figura 11). Dentro de su gran heterogeneidad se distinguen fundamentalmente dos tipos:

i) Células NKT tipo 1, también llamadas células NKT clásicas o invariantes.

ii) Células NKT tipo 2 o no clásicas.

Las células NKT de tipo 1 son las mejor caracterizadas y presentan un único e invariante TCR que está constituido por la cadena α Vα24-Jα18 que se une a la cadena β Vβ11 y que es capaz de reconocer fundamentalmente glucolípidos (fundamentalmente a-galactosilceramida, α-GalCer) presentados en la molécula de HLA de clase I no clásica CD1. Las células NKT de tipo II son más abundantes en el ser humano y parecen tener un repertorio oligoclonal de TCR. También reconocen glicolípidos, en este caso glicolípidos sulfátidos también presentados en la molécula CD1.

 

 

Desde el punto de vista funcional, las células NKT producen distintas citocinas y también presentan actividad citotóxica. Las células NKT de tipo 1 que expresan el marcador CD4 producen citocinas del perfil Th1 (IL-2, IFN-γ y TNF-α) y del perfil Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13), mientras que las células NKT CD4 negativas secretan sobre todo citocinas del perfil Th1. Las células NKT que expresan el marcador CD8 (y también las células NKT CD4 negativas) presentan actividad citolítica. Por último, las células NKT también pueden secretar IL-17 fundamentalmente las situadas en mucosas (intestinal y respiratoria).

1.6.7 Linfocitos T γδ

Los linfocitos T γδ constituyen una pequeña población de linfocitos T que expresan un TCR formado por las cadenas γ y δ a diferencia de la mayoría de los linfocitos T que tienen un TCR formado por las cadenas α y β (Figura 11). Los linfocitos T γδ presentes en periferia presentan la cadena γ Vγ9 que se combina con diferentes cadenas δ dependiendo de la localización tisular, Vδ2 en sangre periférica, Vδ1 en dermis y Vδ1 y Vδ3 en mucosas. La activación de los linfocitos T γδ no requiere de la participación de las moléculas de HLA a diferencia de lo que ocurre con los linfocitos T αβ. Los linfocitos γδ Vγ9-Vδ2 reconocen a través de su TCR fosfoantígenos como la molécula (E)-4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMB-PP) presente en determinados microorganismos. Los linfocitos T γδ también presentan en su superficie moléculas típicas de células NK como el receptor activador NKG2D así como receptores de reconocimiento de patrones tipo Toll y receptores de citocinas. La activación de los linfocitos T γδ conlleva dos tipos de respuesta: i) Producción de distintas citocinas (IFN-γ, IL-17, IL-4, IL-5 e IL13) y ii)Acción citotóxica frente a células infectadas y células tumorales. Por último, los linfocitos T γδ Vγ9/Vδ2 pueden actuar como células APC y presentar antígenos a los linfocitos T αβ.

1.7 Componentes celulares de la inmunidad adaptativa

1.7.1 Linfocitos T

Los linfocitos T suponen uno de los dos tipos principales de células de estirpe linfoide de la inmunidad adaptativa. Se generan en la médula ósea a partir del precursor hematopoyético CLP (del inglés, common lymphoid progenitor) y migran al timo para completar su maduración antes de establecerse en los tejidos linfoides periféricos. Los linfocitos T suponen del 60 al 80% de los linfocitos circulantes y presentan en su superficie el receptor específico de antígeno TCR. Se trata de un complejo molecular formado por dos cadenas proteicas (habitualmente α y β) situado en la membrana externa del linfocito T. Al TCR se le asocia varias cadenas de la molécula CD3 que intervienen en el ensamblaje y estabilización del TCR, así como en la transducción de la señal recibida por el TCR cuando este reconoce específicamente el antígeno para el que fue seleccionado.

En virtud de su función y el correceptor que expresan en su superficie se distinguen dos tipos principales de linfocitos T (Figura 12):

i) Linfocitos T CD4+, también llamados linfocitos T helper o colaboradores.

ii) Linfocitos T CD8+, también llamados linfocitos T citotóxicos.

En los linfocitos T CD4+ su TCR está asociado a la molécula de superficie CD4 y reconocen péptidos asociados a las moléculas de HLA de clase II presentes en las APC. La función de los linfocitos T CD4+ es clave en la respuesta inmunitaria adaptativa, ya que coordinan la generación de la respuesta más adecuada en función del tipo de microorganismo invasor y la puerta de entrada que emplea para producir la infección. Tras su activación, los linfocitos T CD4+ secretan citocinas que pueden estimular a la práctica totalidad de las células del sistema inmunitario así como a células no inmunológicas. Una subpoblación de linfocitos T CD4+ interviene en mecanismos de regulación de la respuesta inmunitaria.

 

 

El TCR de los linfocitos T CD8+ está asociado a la molécula de superficie CD8 y puede reconocer péptidos asociados a moléculas de HLA de clase I presentes en la casi totalidad de las células del organismo. Su principal función es detectar y destruir células diana infectadas por virus u otros microorganismos intracelulares y células tumorales.

Los linfocitos T, sus distintas subpoblaciones, activación y mecanismos efectores y reguladores se tratarán más ampliamente en capítulos posteriores (capítulos 4 y 6).

1.7.2 Linfocitos B

Los linfocitos B suponen el otro tipo principal de células de estirpe linfoide junto con los linfocitos T. Al igual que estos, se generan en la médula ósea a partir del precursor hematopoyético CLP y es allí donde maduran. Se encuentran principalmente en los órganos linfoides secundarios y suponen de un 10 a un 15% de los linfocitos circulantes. Los linfocitos B presentan en su superficie el receptor específico de antígeno BCR (del inglés, B cell receptor) que consisten en una inmunoglobulina de superficie asociado a un heterodímero formado por las cadenas Igα e Igβ (Figura 13). La estructura, función y generación de la diversidad de las inmunoglobulinas se tratará en el capítulo 5.

Dependiendo de su función y sus marcadores de superficie, se pueden distinguir distintos tipos de linfocitos B:

i) Linfocitos B1, se encuentran fundamentalmente en cavidad pleural y peritoneal y apenas en órganos linfoides secundarios. Son capaces de autorrenovarse localmente y producen sobre todo IgM de baja afinidad y polirreactiva frente a antígenos propios de tipo carbohidrato.

ii) Linfocitos de la zona marginal del bazo (linfocitos BZM). Dado que en el ser humano, a diferencia de los ratones, no hay seno marginal en el bazo, los linfocitos BZM se sitúan alrededor de los folículos primarios en la parte interna de la zona marginal. Son linfocitos que producen grandes cantidades de IgM frente a antígenos polisacáridos presentes en microorganismos que llegan a través de la circulación sistémica. Tanto los linfocitos B1 como los linfocitos BZM no suelen requerir la colaboración de los linfocitos T para activarse y producir anticuerpos y se les considera más bien componentes de respuesta inmunitaria innata.

iii)

 

 

Cuando los linfocitos B se activan al reconocer específicamente el antígeno para el que fueron seleccionados, se diferencian a células plasmáticas caracterizadas por hipertrofiar los orgánulos celulares productores de proteínas (retículo endoplásmico rugoso y aparato de Golgi) con el fin de sintetizar grandes cantidades de inmunoglobulinas.

Los linfocitos B también expresan en su superficie moléculas de HLA de clase II y pueden actuar como células APC para los linfocitos T. Esto ocurre principalmente en la respuesta humoral cuando los linfocitos B reconocen y procesan antígenos proteicos que se encuentran en forma soluble.

1.8 Componentes moleculares

Además de los componentes celulares anteriormente descritos, existen componentes moleculares del sistema inmunitario fundamentales para que las células inmunitarias se relacionen y comuniquen entre sí para generar la respuesta inmunitaria más adecuada en cada momento. Dentro de estos componentes moleculares podríamos distinguir distintos tipos de moléculas expresadas en la superficie de las células y que interactúan con sus respectivos ligandos en la superficie de otras células para que ambas interaccionen y, por otra parte, moléculas solubles que ejercen distintas funciones dentro de la respuesta inmunitaria. En esta sección nos vamos a ocupar de algunas de estas últimas.

En algunos casos, estos componentes moleculares solubles se pueden encuadran claramente en una u otra rama de la respuesta inmunitaria, como es el caso de los péptidos antimicrobianos, el complemento o las proteínas de fase aguda, todos ellos pertenecientes a la respuesta innata y que serán posteriormente tratados en el capítulo 2, o las inmunoglobulinas que se encuadran en la respuesta adaptativa y serán tratadas en el capítulo 5. Sin embargo, en otras ocasiones, algunas de estas moléculas solubles son secretadas tanto por células de la inmunidad innata como de la inmunidad adpatativa y ejercen su función en ambas ramas de la respuesta inmunitaria. Ese es el caso de las citocinas y de las quimiocinas de las que se tratan a continuación.

1.8.1 Citocinas

Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular que actúan como mediadores en las interacciones celulares. Son secretadas principalmente por células del sistema inmunitario (granulocitos, macrófagos, ILC, células dendríticas, linfocitos, etc.) pero también por células no inmunitarias (células epiteliales, endoteliales, estromales, fibroblastos, adipocitos, etc.) e intervienen regulando muy diversas funciones biológicas tanto inmunitarias como no inmunitarias: proliferación celular, diferenciación celular, activación o inhibición de determinadas funciones, muerte celular, etc.

Las citocinas actúan uniéndose a sus receptores específicos expresados en las células sobre las que van a ejercer su función, desencadenando una cascada intracelular de transducción de señales que modificará el patrón de expresión génica en la célula diana necesaria para producir una determinada respuesta biológica. Los receptores de citocinas son muy diversos desde el punto de vista estructural, pero se pueden distinguir cuatro tipos de receptores:

i) Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

ii) Receptores de la familia de citocinas de clase I (también llamados familia del receptor de eritropoyetina).

iii) Receptores de la familia de citocinas de clase II (también denominados familia del receptor de interferon).

iV) Receptores de la familia del TNF (del inglés, tumor necrosis factor).

En general, las citocinas presentan una serie de características comunes:

• Su producción suele ser transitoria, limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo que las produce.

• Pueden tener una acción autocrina, paracrina o en ocasiones endocrina.

• Son pleiotrópicas, esto es, una citocina puede ejercer múltiples efectos en diferentes tipos celulares.

• Son redundantes, ya que diversas citocinas pueden producir el mismo efecto.

• Pueden ser sinérgicas o antagónicas, de modo que dos citocinas distintas en ocasiones pueden potenciarse mutuamente o bien la acción de una citocina puede bloquear la acción de la otra.

Las principales citocinas, los tipos celulares que las secretan y aquellos sobre los que actúan y su principal función en la respuesta inmunitaria se resumen en la Tabla 2. Una descripción más detallada de estas características se encuentra en el anexo citocinas humanas y sus principales funciones:

 

http://amazingbooks.es/citocinas

 

 

1.8.2 Quimiocinas

Aunque las quimiocinas son una familia de citocinas, sus características propias hacen que se traten separadamente en esta sección. Como se ha indicado, las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que juegan un papel fundamental en la migración y el tráfico de células inmunológicas durante la respuesta inmunitaria. Además de esta función, también están implicadas en otros procesos como el desarrollo de órganos linfoides, diferenciación de células inmunitarias, embiogénesis, angiogénesis, desarrollo del sistema nervioso, etc.

Las quimiocinas son proteínas de muy bajo peso molecular (8-14 kDa) que comparten una estructura en llave griega estabilizada por puentes disulfuro entre residuos de cisteína y según la distancia entre sus dos primeros residuos de cisteína se pueden clasificar en cuatro familias (Figura 14):

i) Quimiocinas C.

iI) Quimiocinas CC.

iII) Quimiocinas CXC.

iV) Quimiocinas CX3C.

 

 

Se han descrito más de 45 quimiocinas, siendo las familias CC y CXC las más numerosas. Las principales quimiocinas con sus respectivos receptores y su principal función se resume en la Tabla 3.

 

 

Las quimiocinas ejercen su función uniéndose a sus receptores de quimiocinas específicos expresados en muy diversos tipos celulares. Se han descrito 19 receptores de quimiocinas, también se agrupan en cuatro familias dependiendo a qué tipo de quimiocina se unen: i) receptor XCR1 que se unen a las quimiocinas C, ii) receptores CCR que se unen a quimiocinas CC, iii) receptores CXCR que se unen a quimiocinas CXC, iv) receptor CX3CR1 que se une a quimiocinas CX3C. Los receptores de quimiocinas presentan en su estructura 7 dominios transmembrana con tres bucles extracelulares y otros tres extracelulares. El extremo N-terminal extracelular determina la especificidad por la quimiocina, mientras que el extremo C-terminal intracelular permite la señalización intracelular al unirse a proteínas G tras la unión del receptos con su quimiocina (Figura 14). La existencia de distintos receptores de quimiocinas da lugar a un alto grado de especificidad, de modo que los receptores expresados en una célula en particular determinarán hacia qué tejido migrará dicha célula.