DAS IMMUNSYSTEM ALS AGGRESSOR

Der Krankheitsbeginn ist meist schleichend – bis plötzlich der erste Schub auftritt. Er ist so heftig, dass schnell klar ist: Jetzt wird nichts mehr so sein, wie es vorher war. Tag für Tag damit konfrontiert zu werden, dass offenbar eine fremde Macht die Kontrolle über den eigenen Körper übernommen hat – damit müssen hierzulande etwa acht Millionen Menschen fertig werden. Sie leiden an einer von etwa 80 Autoimmunerkrankungen. Diese bilden nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen inzwischen die dritthäufigste Erkrankungsgruppe und betreffen insgesamt mehr als fünf Prozent der Menschen in den westlichen Industrieländern. Experten rechnen allerdings damit, dass die Zahl der Autoimmunerkrankungen in den nächsten Jahren weiter ansteigt.

Die Beschwerden können ganz unterschiedlich sein, dennoch teilen die Betroffenen ein gemeinsames Schicksal: Sie leiden an einer chronischen, oftmals in Schüben verlaufenden und bislang unheilbaren Krankheit, die durch entzündliche Prozesse in Gang gehalten wird und die schwere Schäden an Organen und Geweben anrichten kann. Die durch die Krankheit hervorgerufenen Beeinträchtigungen können so massiv sein, dass sie den Alltag bestimmen, Einfluss auf den Lebensrhythmus, die Lebensgestaltung, Lebensqualität und die Lebenspläne nehmen.

DIE IMMUNABWEHR – BOLLWERK GEGEN ANGRIFFE VON AUSSEN

Im Zentrum des Geschehens einer Autoimmunerkrankung stehen weder Krankheitserreger noch Tumorzellen, die Angriffe auf körpereigenes Gewebe gehen vielmehr ausgerechnet vom Sicherheitsdienst des Körpers, vom Immunsystem, aus. Die Frage, was genau das Immunsystem aus dem Lot gebracht hat, dass es den eigenen Körper zum Feind erklärt, stellt die Mediziner vor große Rätsel. Wie lässt sich das Immunsystem wieder dahin bringen, den Körper nur vor den Einflüssen zu schützen, die ihn tatsächlich auch bedrohen?

Fakt ist: Unser Körper wird ständig mit fremden Einflüssen und Substanzen konfrontiert, die ihm großen Schaden zufügen können. Dennoch schafft es der Mensch seit Jahrtausenden, den überall von außen lauernden Anfeindungen durch Bakterien, Viren und Pilze, durch andere Keime und Giftstoffe zu trotzen. Das verdankt er dem Immunsystem.

Dieses hocheffiziente Netzwerk von Organen, Geweben und speziell ausgebildeten Zellen steht rund um die Uhr in Bereitschaft und läuft jederzeit zu Höchstform auf, wenn es gilt, durch eine fein austarierte Abwehrleistung den Körper gesund zu erhalten. Sogar Fehler im eigenen System spürt ein intaktes Immunsystem auf und beseitigt sie, zum Beispiel, wenn etwas bei der Teilung von Körperzellen schiefgeht (Mutation) und Zellen unkontrolliert wachsen.

Körpereigene Schutzbarrieren

Um effektiv zu sein, muss die Abwehr im ganzen Körper funktionieren. Zig Billionen Zellen stehen im Dienst des Immunsystems, die weit verzweigt und buchstäblich von Kopf bis Fuß agieren. Ein Teil von ihnen arbeitet ortsgebunden, andere zirkulieren im Blut oder in der Lymphe, um Krankheitserreger rechtzeitig abzufangen, bevor sie in die Körperzellen gelangen können. Weitere Mitwirkende sind die verschiedenen Immunorgane wie Knochenmark oder Thymus(drüse), die für die Bildung, Reifung und Spezialisierung bestimmter Immunzellen zuständig sind. Aber auch Lymphknoten, Milz oder Mandeln leisten einen wichtigen Beitrag zur Abwehrfunktion gegen Eindringlinge.

Der Darm ist der Ort im Körper mit den meisten Abwehrspezialisten: Hier stehen mehr als 70 Prozent der körpereigenen Immunzellen bereit, um feindliche Mikroorganismen, allen voran Bakterien, zu bekämpfen, die versuchen, die Darmschleimhaut zu durchdringen. Mit anderen Worten: Mehr als zwei Drittel der Immunabwehr werden im Darm organisiert. Den Immunzellen im Darm steht eine Gruppe von etwa 100 Billionen Bakterien im Dickdarm zur Seite – die Darmflora oder Mikrobiota –, zu der mehr als 1 000 verschiedene Arten gehören und deren herausragende Bedeutung für unsere Gesundheit man erst in den letzten Jahren entdeckt hat. Von einer intakten Darmflora (siehe >) profitiert das mächtige Immunorgan in vielerlei Hinsicht. Denn die Darmflora ist nicht nur selbst eine Meisterin darin, Krankheitserreger an ihrer Vermehrung zu hindern, sondern sie bietet den Immunzellen auch ein sehr effektives Training: Indem sich die Abwehrzellen immer wieder mit den verschiedenen Bakterien auseinandersetzen müssen, werden sie permanent geschult und lernen, zwischen »gefährlich« und »ungefährlich« zu unterscheiden.

INNERE SCHUTZBARRIEREN

Wenn es feindlichen Eindringlingen doch einmal gelungen ist, die äußeren Schutzbarrieren zu überwinden, dann können die Erreger tatsächlich ins Körperinnere vordringen. Das heißt aber noch lange nicht, dass wir krank werden. Denn jetzt kommt die innere Abwehr ins Spiel: Noch bevor sich die Eindringlinge in die Zellen einnisten können, treffen sie auf ein hocheffizientes Verteidigungssystem, das sich durch zwei verschieden arbeitende Abwehrmechanismen gewissermaßen doppelt absichert: durch einen unspezifischen und einen spezifischen Anteil. Beide sind aufs Engste miteinander verknüpft und ergänzen sich auf kongeniale Weise.

Das unspezifische Immunsystem

Seine Verteidigungsmechanismen werden schon wenige Minuten nach Kontakt mit dem Eindringling aktiv. Dabei richtet sich der Vernichtungskampf praktisch gegen alles, was als körperfremd identifiziert wird – egal, ob der Körper bereits Kontakt mit der Substanz hatte oder nicht (»unspezifisch«). Mit dieser Abwehr sind wir von Geburt an ausgestattet, deshalb sprechen die Wissenschaftler auch vom »angeborenen« Immunsystem. Da die Akteure der unspezifischen Abwehr so rasch vor Ort sind, um die körperfremden Substanzen zu beseitigen, verschaffen sie dem deutlich langsameren spezifischen Immunsystem genug Zeit, um seine Abwehrstrategie vorzubereiten und den Vernichtungskampf schließlich zielgerichtet zu beenden.

Ein Makrophage, auch Riesenfresszelle genannt, hat ein Bakterium gefressen und unschädlich gemacht.

AKTEURE DES UNSPEZIFISCHEN IMMUNSYSTEMS

Die Fresszellen (Phagozyten) töten die Erreger ab, indem sie diese in sich aufnehmen und in ihrem Zellinneren verdauen. Es gibt mehrere Gruppen, die sich an unterschiedlichen Orten aufhalten, etwa die kleinen Monozyten und Granulozyten in den Blutbahnen oder die aus den Monozyten gereiften Riesenfresszellen (Makrophagen), die sich vor allem im Gewebe und in der Lymphflüssigkeit tummeln. Makrophagen können Erreger nicht nur direkt durch Verschlingen beseitigen, sondern sie fungieren auch als antigenpräsentierende Zellen (sie zeigen den T-Zellen Bruchstücke von Antigenen auf ihrer Oberfläche, damit sie diese erkennen) und aktivieren so die T-Helferzellen (siehe >).

Die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) sind darauf spezialisiert, gegen virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen vorzugehen.

Die Komplementfaktoren des Komplementsystems (= Teil des Immunsystems) sind spezielle Bluteiweiße, die Krankheitserreger, insbesondere Bakterien, zerstören können. Sie haben aber auch die Fähigkeit, die Eindringlinge so zu präparieren, dass diese dann von den Fresszellen und den Immunzellen des spezifischen Immunsystems erkannt und angegriffen werden können.

Die Protagonisten des unspezifischen Immunsystems sind nicht spezialisiert, verfügen über kein »Gedächtnis« und können sich nicht an die Umwelt anpassen. Allerdings sind sie in ihrem Kampf gegen alles Fremde treffsicherer als lange Zeit gedacht. Denn die Zellen der unspezifischen Abwehr erkennen (wie auch die der spezifischen Abwehr) ihre Feinde mithilfe von speziellen Rezeptoren. Ein solcher Rezeptor ist zum Beispiel der Toll-like-Rezeptor (TLR 4), der auf Bakteriengifte reagiert. Dockt ein Erreger an einen TLR an, löst dies eine Kette von Reaktionen aus, die auch die Verteidigungslinie der spezifischen Immunreaktion festlegt.

Das spezifische Immunsystem

Es wird auch »erworbenes« Immunsystem genannt, weil seine herausragenden Abwehrfähigkeiten auf einem stetigen Lernprozess beruhen, für den es jedoch erst verschiedene Reifungs- und Aktivierungsprozesse durchlaufen muss (erst ab der Pubertät ist es voll leistungsfähig). Dabei nutzt es jeden neuen Kontakt mit einem Erreger, um seine Abwehrmechanismen zu verfeinern – und diese passgenau (»spezifisch«) gegen ihn zu richten.

Diese Fähigkeit verdankt das spezifische Immunsystem seinem enormen Anpassungsvermögen (deshalb auch »adaptives« Immunsystem, von Adaption = Anpassung): Durch die direkte Auseinandersetzung mit dem Feind beschafft es sich genau die Informationen, die es zu dessen Eliminierung benötigt. Diese Informationen finden die spezialisierten Abwehrzellen, die B-Zellen, oft mithilfe von T-Helferzelle (siehe >), auf den Oberflächen der Erreger – das Körperfremde wird zum Antigen. Auf ein Antigen reagiert das Immunsystem immer mit der Bereitstellung von Antikörpern (siehe >). Deren Rezeptoren sind genau auf die eine Zielstruktur der fremden Oberfläche zugeschnitten. Die nun folgende Antigen-Antikörper-Reaktion findet nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip statt: Mithilfe ihrer Rezeptoren (Schloss) docken die Antikörper nun an das Antigen (Schlüssel) an und geben es so für andere Abwehrzellen zum Abschuss frei – oder sie sorgen selbst für dessen Zerstörung.

• T-Helferzellen kontrollieren mit ihren spezifischen T-Zell-Rezeptoren die von den Makrophagen dargebotenen Antigene und entscheiden dann, ob eine Immunantwort eingeleitet wird.

• Zytotoxische T-Zellen zerstören auf Befehl der T-Helferzellen Zellen, in denen sich Krankheitserreger eingenistet haben. Es gibt eine Vielzahl dieser T-Zellen. Und jede von ihnen erkennt ein anderes Antigen.

• T-Gedächtniszellen merken sich die jeweilige Form des Antigens.

• Eine Untergruppe der T-Helferzellen, die regulatorischen T-Zellen oder T-Reg-Zellen (früher T-Suppressorzellen), sorgen als Aufpasser des Immunsystems dafür, dass die Immunabwehr nicht über das Ziel hinausschießt. Beispielsweise drosseln sie die Immunantwort von B- und T-Zellen, wenn alle Erreger vernichtet sind, und leiten das Ende der Abwehrarbeit ein. So schützen sie den Organismus vor zu starken Immunreaktionen. Und für den Fall, dass die Immunabwehr überreagiert und den eigenen Körper angreift, sind es die regulatorischen T-Zellen, die die Abwehrreaktionen unterdrücken und die überaktiven Immunzellen beruhigen. Damit spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Immuntoleranz (siehe >).

ANTIKÖRPER-BILDUNG DER B-ZELLEN

1. B-Zellen reifen im Knochenmark

2. Haben sie Kontakt mit Antigenen …

3. … werden sie zu Plasmazellen und produzieren viele Antikörper

4. Antigen

5. B-Zellen-Rezeptor

6. Antikörper

Durch Kontakt mit »ihrem« Antigen wird eine B-Zelle zur Plasmazelle und bildet zahlreiche Antikörper.

B-Zellen (B-Lymphozyten) reifen direkt an ihrem Bildungsort, im Knochenmark. Sie sind die einzigen Immunzellen, die Antikörper bilden können. Kommen sie in Kontakt mit »ihrem« Antigen, wandeln sie sich in Plasmazellen um, um dann mit dem Blutstrom zum Ort der Infektion zu reisen. Dabei schütten sie Unmengen Antikörper gegen den Erreger aus (siehe >). Eine Untergruppe, die B-Gedächtniszellen, rekrutiert sich aus ehemaligen Plasmazellen und verfügt über ein Antigen-Gedächtnis.

Die Antikörper (Plasmaproteine, Immunglobuline) binden sich an ein – passendes – Antigen, das zuvor als körperfremdes Eiweiß erkannt worden war (im Gegensatz zu einer Autoimmunerkrankung, bei der sich die Antikörper gegen körpereigene Proteine richten) und leiten dessen Untergang ein. Entweder verändern sie die Struktur des Antigens so, dass es handlungsunfähig wird, oder sie verklumpen mit ihm (Agglutination). Es ist aber auch möglich, dass sie es nur für die Immunzellen markieren – den Rest erledigen dann die NK-Zellen oder Makrophagen durch Zersetzen und Verschlingen.

Zytokine steuern als Botenstoffe die Kommunikation der Abwehrzellen, die an der Immunantwort beteiligt sind. Ein Teil wirkt entzündungshemmend, ein anderer fördert die Entzündungen. Über 100 Zytokine haben die Forscher bis jetzt identifiziert, die meisten davon sind Interleukine, sogenannte Mittlerstoffe im Prozess einer Immunantwort. Als Schlüsselzytokine der systemischen Entzündungsreaktion wurden der Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-alpha) und das Interleukin 1 (IL-1) identifiziert. Aber auch die Interleukine 4, 6, 12, 13, 17 und 21 spielen bei Entzündungskrankheiten eine wichtige Rolle.

Zwischen fremd und eigen unterscheiden

Dass die Akteure des Immunsystems sofort »wissen«, gegen was sie vorgehen müssen, verdanken sie dem wunderbaren System der Fremd- und Selbsterkennung, das zur Grundausstattung eines intakten Immunsystems gehört und fundamental für unsere Lebenskraft ist. Die Fähigkeit des Immunsystems, zwischen »fremd« und »eigen« unterscheiden zu können, wurde schon vor mehr als 100 Jahren von dem Mikrobiologen Paul Ehrlich (1854–1915) entdeckt. Er war es auch, der von den Ergebnissen seiner Experimente den Begriff »Horror autotoxicus« (= die »Furcht vor Selbstzerstörung«) ableitete und diese zum biologischen Prinzip erklärte. Danach ist es im Wesen des Immunsystems praktisch nicht angelegt, das Körpereigene anzugreifen – es besteht eine immunologische Selbsttoleranz oder, wie die Wissenschaftler heute zu sagen pflegen, eine Immuntoleranz. Stattdessen richten sich die kämpferischen Aktivitäten des Immunsystems ausschließlich gegen die als fremd erkannten, nicht zum Körper gehörenden Eindringlinge. Dabei agiert das Immunsystem so treffsicher, dass Irrtümer praktisch ausgeschlossen sind.

VERLUST DER IMMUNTOLERANZ HEISST AUTOIMMUNERKRANKUNG

Als 1957 erstmals Antikörper gegen das körpereigene Schilddrüsengewebe nachgewiesen wurden, war klar: Ganz so unumstößlich ist Ehrlichs Postulat, also das Gebot der Immuntoleranz, leider nicht. Mittlerweile kennen die Mediziner rund 80 Autoimmunerkrankungen, die entstanden sind, weil das Immunsystem seine mächtigen Abwehrstrategen gegen den eigenen Körper aufmarschieren lässt. Fatalerweise läuft die Reaktion des Immunsystems (Immunantwort) gegen das Eigene so präzise und effizient wie immer ab – und auch der Vorsatz ist der Gleiche: Erst wenn das Angriffsziel vollständig vernichtet ist, stellt das Immunsystem seine kämpferischen Aktivitäten wieder ein. Bis heute haben die Forscher kein wirksames Mittel gefunden, um das Immunsystem dazu zu bringen, seinen Irrtum zu revidieren, deshalb nehmen so gut wie alle Autoimmunerkrankungen einen chronischen Verlauf. Allerdings: Ausnahmen bestätigen die Regel. So ist es zum Beispiel gar nicht so selten, dass die Basedow-Krankheit spontan ausheilt (= Spontanremission).

Häufige Angriffsziele

Wie es scheint, ist kein Organ oder Gewebe vor den Attacken eines fehlgeleiteten Immunsystems gefeit. Besonders häufige Angriffsziele sind die Gelenke und das Bindegewebe bei rheumatoider Arthritis, die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze bei Multipler Sklerose, der Darm bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die Dünndarmschleimhaut bei Zöliakie, die Schilddrüse bei der Basedow-Krankheit oder der Hashimoto-Thyreoiditis, die Haut bei der kutanen Form des Lupus erythematodes oder bei Schuppenflechte, die Bauchspeicheldrüse bei Typ-1-Diabetes, die Wirbelsäule bei Morbus Bechterew. An all diesen Organen und Geweben toben Entzündungsprozesse, die das Potenzial haben, die Strukturen vollständig zu zerstören.

Selbstkontrolle eines intakten Immunsystems

Noch sind längst nicht alle Mechanismen verstanden. Man weiß jedoch, dass es vor allem in der Hand der T- und B-Zellen (den Vermittlern der Immunantwort) liegt, ob der Nichtangriffspakt gegenüber körpereigenen Zellen eingehalten wird. Kündigen sie ihn auf, sind die Gewebe und Organe des Körpers nicht mehr vor ihnen sicher. Ein intaktes Immunsystem verfügt deshalb über Mechanismen, mit denen T- und B-Zellen praktisch von Beginn ihrer Existenz an auf ihre Toleranzkompetenz geprüft werden. Die Immunologen unterscheiden dabei zwischen zentraler und peripherer Immuntoleranz.

Zentrale Immuntoleranz: Schon in der Thymusdrüse müssen die noch unreifen T-Zellen zeigen, ob sie dem Körper freundlich oder feindlich gesinnt sind. Erweisen sie sich als feindlich (autoreaktiv), werden sie kurzerhand eliminiert. Das gleiche Schicksal ereilt unreife B-Zellen im Knochenmark, wenn sie ein autoreaktives Verhalten zeigen.

Periphere Immuntoleranz: Haben die unreifen T- und B-Zellen den ersten Sicherheitscheck erfolgreich absolviert, durchlaufen sie einen Reifungsprozess. Doch bevor sie endgültig im Körper auf Patrouille gehen dürfen, müssen sie sich in den peripheren Organen des Immunsystems – der Milz, den Mandeln und Lymphknoten – einer weiteren Toleranzprüfung durch die regulatorischen T-Zellen (siehe >) unterziehen. Erweisen sich die Immunzellen als angriffslustig gegenüber körpereigenen Antigenen, werden sie von den T-Reg-Zellen sofort herunterreguliert. Es kann aber auch sein, dass die auf Selbstzerstörung ausgerichteten Zellen reaktionsmüde werden und sich selbst abschalten (Anergie). So gesehen, ist das Prinzip der peripheren Immuntoleranz weniger auf Vernichtung der Gefährder (wie die zentrale Immuntoleranz) als vor allem auf deren Ausschaltung durch Neutralisierung ausgerichtet.

Impulse für neue Therapien?

Der peripheren Immuntoleranz ist man erst vor einigen Jahren auf die Spur gekommen. Heute gehen die Forscher davon aus, dass die Ursachen für die fatalen Sicherheitslücken dort liegen. So scheinen für manche Autoimmunerkrankungen in erster Linie Antikörper, für andere Subgruppen vornehmlich T-Zellen von besonderer Bedeutung zu sein. Der Forschungsbedarf ist groß – auch weil man sich durch ein noch besseres Verständnis der an der Aufrechterhaltung der peripheren Immuntoleranz beteiligten Mechanismen wichtige Impulse für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen erhofft.