Abb. 1: Schema der Proteinqualitätskontrolle im Endoplasmatischen Retikulum (ER). CC0 Armin Kübelbeck
Norbert Wrobel, in Berlin lebend, studierte Medizin und wurde 1984 als Arzt approbiert. In einer breit angelegten universitären Grundausbildung an der Freien Universität (FU) Berlin spezialisierte er sich nachfolgend in den Bereichen Innere Medizin und Intensiv- und Notfallmedizin, später zusätzlich in der Altersmedizin. Seitdem ist er in der stationären Krankenversorgung aktiv. Sein aktueller Forschungsschwerpunkt bezieht sich auf chronisch degenerative Krankheiten von Gehirn, Herz und der Skelettmuskulatur.
Hinsichtlich der sporadischen Form der Alzheimerkrankheit hat eine Reduktion auf einen molekularbiologischen oder -genetischen Hergang wenig befriedigend zum Verständnis ihrer Entwicklung beigetragen. Erst aus emergenter Perspektive mit kritischer Würdigung vorhandener Hypothesen zur Krankheitsentstehung und unter Einschluss grundlegender Erkenntnisse aus den Naturwissenschaften wird deren Pathoätiogenese klarer. Vor einem überaus komplexen Hintergrund sticht der energetische Faktor hervor. Die Effizienz einiger Prozesse bei zellulärer Energieverwertung und -gewinnung verweist auf quantenbiologische Prinzipien. Vor diesem Hintergrund werden potenziell neue diagnostische und therapeutische Verfahren diskutiert.
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Herausgeber: Klaus-Dieter Sedlacek
Coverdesign, Buchsatz: Sedlacek
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© 2018
Herstellung und Verlag: BoD – Books on Demand GmbH, Norderstedt.
ISBN: 9783746045344
Der Alzheimerkrankheit lassen sich unterschiedliche Entitäten zuordnen. Eine rein genetisch bedingte, familiäre Form der Erkrankung ist von der sporadisch auftretenden abzugrenzen. Letztere tritt vorwiegend im höheren Lebensalter auf und hat eine multifaktorielle Genese.
Demnach ist die sporadische Form der Alzheimerkrankheit eine altersabhangige, neurodegenerative Storung des Gehirns. Klinisch zeichnet sich diese durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Fahigkeiten und damit verbundenen Verhaltensauffalligkeiten und neuropsychologischen Symptomen aus. Der Amyloidtheorie nach ergibt sich ihre Pathognomie aus durch Proteinfehlfaltung entstandenen, extrazellulär gelagerten Amyloid (Aß)-Plaques sowie aus hyperphosphoryliertem Tau gebildeten, intrazellular gelegenen Neurofibrillen. Diese Kaskade ist in einigen Teilen hypothetischer Natur (1) und wird deswegen kontrovers diskutiert. Insbesondere die Umstände der zum Untergang einer Nervenzelle führenden Mechanismen können nicht vollständig erklärt werden. Auch nicht, warum existente Plaques und kognitive Einschränkungen nicht zwangsläufig korreliert sind. Vor allem aber lassen sich kognitive Fähigkeiten nach therapeutischer Verabreichung von Biologika, mit dem Ziel, Plaques zu reduzieren oder entfernen, nicht entscheidend verbessern, was einer Falisifizierung der entsprechenden Hypothese gleichkommt.
Dem wird gegenübergestellt die Hypothese einer Nervenzellschädigung aufgrund einer mitochondrialen, bioenergetisch verursachten Dysfunktion (2). Entwicklungsgeschichtlich ist hierbei der dynamische Aspekt hervorzuheben und berücksichtigt insbesondere die Energievorsorgung einer Zelle, Auswirkung von Mutationen der mitochondrialen DNA und Alterung. Mitochondrien gelten als Kraftwerk einer Zelle und decken den hohen Energiebedarf von Nervenzellen des Gehirns ab. Im Fall einer multifaktoriell bedingten, hochregulierten oxidativen Phosphorylierung steigert sich auch die Rate an reaktiven Sauerstoffspezies und erhöht damit die Chance von Mutationen in der mitochondrialen DNA. Die so begünstigte Alterung einer Zelle, wie auch die Änderung der spezifischen Energie liefernden Eigenschaft der Mitochondrien, wirken sich degenerativ-destruktiv auf die Neuronen des Gehirns aus. Sie werden seneszent oder sterben durch programmierten Zelltod ab.
Alles Leben ist auf komplexe Vorgänge zurückzuführen und benötigt etliche Zutaten, um sich robust ausbilden zu können. Neueren Erkenntnissen zufolge prägte sich tierisches und pflanzliches Leben originär durch quantenmechanische Effekte wie "Tunneln" oder "Kohärenz" aus, während Konkurrenz und Stress konstanter Treiber für die natürliche Selektion war. Ein Meilenstein in dieser Entwicklung war die Entstehung von Eukaryoten und mit ihnen Mitochondrien. Letztere wandelten sich mit der Zeit zu dem entscheidenden Energieversorger einer Zelle, waren zugleich auch in der Lage, Informationen zu verarbeiten, zu speichern und zu nutzen. Ob dysfunktionale Mitochondrien an der Kaskadespitze der sporadischen Form der Alzheimerkrankheit stehen könnten, ist Gegenstand dieser systematischen Abhandlung. Gleichwohl könnte das Ergebnis zu einem typischen Henne-Ei-Problem avancieren. Dann stellte sich auch und vor allem die Frage nach der eigentlichen Substanz.
Die Alzheimerkrankheit präsentiert sich regelhaft als eine vorwiegend altersabhangige, progredient verlaufende, neurodegenerative Storung. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur Beeintrachtigung der Orientierung, der Kommunikationsfähigkeit, der autobiografischen Identität und der Veränderung von Persönlichkeitsmerkmalen. Feingeweblich finden sich im extrazellulären Nervengewebe Amyloid β (Aß)-Plaques. Sie bestehen aus fehlerhaft gefalteten ß- Amyloid - Peptiden. Intrazellular lassen sich Neurofibrillen aus hyperphosphoryliertem Tau nachweisen.
Amyloid ist ein Protein-Polysaccharid-Komplex unterschiedlicher Herkunft. Mehr als 25 solcher Proteine mit unterschiedlicher Struktur und Funktion sind bislang beschrieben worden, unter anderem Immunglobuline, Serumtransportproteine, Apolipoproteine, Hormone und Proteasen. Normalerweise liegt Amyloid im Blutserum in gelöster Form vor. Eine pathologische Situation entsteht durch eine Überproduktion fehlgefalteter und in ihrer Funktion eingeschränkter amyloidogener Proteine. Durch eine Konformationsänderung des ursprünglichen Proteins, mit Umwandlung α-helikaler Strukturen in β-Faltblattstrukturen, entstehen unlösliche Komplexe in Form mikroskopisch kleiner Fasern. Diese können nicht mehr adäquat abgebaut oder ausgeschieden werden und lagern sich deshalb in Zwischen- oder auch Funktionsgewebe ab (3).
Bei der Alzheimer-Krankheit finden sich im Gehirn extrazellulär gelegen harte, aus Amyloid bestehende Plaques. β-Amyloid (Aß) ist ein Proteinfragment des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), welches sich unter anderem auch an der Bildung von Kontaktstellen zwischen Nervenzellen beteiligt. APP kann durch drei unterschiedliche Enzyme verschiedenartig gespalten werden. Physiologisch durch α-Sekretase in unmittelbarer Nähe der Membran, worunter ihr n-terminale Ende als lösliches sAPP in den Extrazellulärraum gelangt und normal entsorgt werden kann. Demgegenüber steht der amyloidogene Weg, verursacht durch β -Sekretase, die als membranständiges Enzym APP im Extrazellulärraum schneidet und ein extrazelluläres lösliches Fragment freisetzt. Nachfolgend wird die Transmembranregion des APP durch die γ-Sekretase herausgetrennt. Bei einer fehlerhaften Spaltung am n- und c-terminalen Ende durch β - und γ-Sekretasen entstehen β -Amyloide Aβ -1-40 und Aβ-1-43 sowie das neurotoxisch wirkende A β -1-42. Diese widerstehen allen weiteren Abwehrmechanismen und verbleiben deshalb an Ort und Stelle. Extrazellulär bilden Aβ42-Moleküle zunächst kleinere, oligomere Aggregate, bevor sie zu großen, als harte, unauflösliche Amyloid- Plaques zwischen den Nervenzellen polymerisieren und schließlich von pathologisch veränderten Nervenzellfortsätzen und Glia umgeben werden. Die der Mikroglia entstammenden Immunzellen des Gehirns werden aktiviert und lösen dann entzündliche, gewebsschädigende Reaktionen im Gehirn aus. Ebenso kann sich Amyloid in der Wand kleiner Blutgefäße ablagern. Bedingt durch inflammatorische Prozesse verschlechtert sich deren Durchlässigkeit mit negativer Auswirkung auf Sauerstoff- und Energieversorgung (4). Neueren Erkenntnissen zufolge häuft sich auch innerhalb der Nervenzellen β-Amyloid an. Welche Relevanz dieser Befund hat, ist nicht abschließend geklärt. Möglicherweise handelt es sich um Relikte des im Gehirn aktiven Immunsystems (5).
Darüberhinaus bedingen Aβ42-Plaques eine verstärkte Durchlässigkeit Ca2+-Ionen in neuronaler Membranen, wodurch die synaptische Signalübertragung, etwa in der Hippocampus-Region, beeinflusst wird. In der Folge werden Kurz- und Langzeitgedächtnis beeinträchtigt. Ansonsten sind Ca2+-Ionen ein wesentlicher Bestandteil intrazellulärer Signalkaskaden. Ein erhöhter Einstrom kann Kinasen, beispielsweise Mikrotubuli affinitätsregulierende Kinase (MARK) aktivieren, welche dann Tau-Protein, ein Mikrotubuli assoziiertes Protein (MAP), hyperphosphoryliert. Dieser Prozess führt nach und nach zu ihrer Ablösung aus der Zytoskelettstruktur, mit der Folge einer Aggregation zu neurofibrillären Bündel. Tau-Protein ist für die Aufrechterhaltung der Struktur von Mikrotubuli verantwortlich. Mikrotubuli bilden das Zytoskelett, durch das die zellulären Nährstoffe und andere Moleküle durch die gesamte Zelle transportiert werden. Bei übermäßiger Beladung von Tau-Protein durch Phosphatgruppen werden viele Stabilisierungs- und Transportprozesse gestört, bis schließlich das Zytoskelett mit den mikrotubulären Strukturen kollabiert und so den neuronalen Zelltod herbeiführt (6).
In der Gesamtheit bedingen diese Prozesse eine Zerstörung der Gewebearchitektur. Das Gehirn schrumpft um bis zu 20% seines ursprünglichen Volumens, worunter sich die Windungsfurchen an der Hirnoberfläche vertiefen und Hirnkammern erweitern. Morphologisch atrophiert das Gehirn. Die aufgrund des neuronalen Zelltodes entstandenen Räume werden durch proliferierendes Gliastützgewebe aufgefüllt. Topografisch ist früh die Hippocampusregion betroffen. Im weiteren Verlauf werden kortikale Areale des Temporal- und Frontallappen einbezogen, später auch tiefer liegenden Hirnstrukturen, was einhergeht mit der Zerstörung von den der Informationsweiterleitung und -verarbeitung dienenden Synapsen. In der tiefer liegenden Hirnrinde findet sich der Meynert-Basalkern, dessen Nervenzellen den Überträgerstoff Acetylcholin erzeugen. Sterben Zellen in diesem Kern ab, fehlt Acetylcholin in der Funktion als Neurotransmitter. Schließlich zeichnet sich das Vollbild der neurodegenerativen Alzheimer-Krankheit durch gravierende Hirnleistungs- und psychische Störungen aus. Hierzu zählen unter anderem:
Im Laufe der Erkrankung verändert sich zudem das Wesen des Menschen. Es treten Phasen auf mit Argwohn, Aggression, Unruhe, Ängsten, Depression, Wahnerleben, Enthemmung, Affektlabilität oder Apathie sowie einem Interessenverlust in einer großen, intra- und interindividuellen Bandbreite (7) (8).
Adäquate Biomarker sind geeignet, pathologische Veränderungen des Gehirns präklinisch anzuzeigen. Molekularbiologisch gelten bei der Alzheimer-Erkrankung ein in ein Verhältnis gesetztes, aus dem Liquor gewonnenes Amyloid-Aβ-1-42 Peptid und Tau-Protein in Verbindung mit bildgebenden Verfahren, wie Magnetresonanztomografie (MRT), Fluorodeoxyglukose (FDG), Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder die neuen Verfahren der In-vivo-Amyloid-PET-Bildgebung als relevante Biomarker. Ergänzt werden diese um den Immunrezeptor sTrem2 als Ausdruck erhöhter Aktivitäten der Mikroglia (9). Hinzu kommen biometrische Verfahren zur Verlaufsbeobachtung neuropsychologischer Störungen.
Derzeit stehen Alzheimererkrankten vier synthetisch hergestellte Wirkstoffe zur Verfügung: die drei Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie der NMDA-Antagonist Memantine. Sie können den Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit verzögern, die Symptomatik etwas lindern und die Alltagsfähigkeiten leicht verbessern. Nichtmedikamentös gibt es eine Reihe von therapeutischen und individuellen Zuwendungsangeboten. Molekularbiologische und –genetische bzw. epigenetische Therapiestrategien zielen unter anderem ab auf den Einsatz von Antiköpern oder die aktive und passive Immunisierung bzw. auf Signalisierungen im Immunsystem (10). Ein Durchbruch zeichnet sich bisher nicht ab (11).
Eine eingeschränkte Funktion kann die mitochondriale Fähigkeit beeinträchtigen, ausreichend Energie in Form von ATP für essenzielle Lebensprozesse bereitzustellen. Mit dazu tragen vor allem Mutationen in mitochondrialer DNA (mtDNA) bei, die bei Zellen mit hohem Energieverbrauch, wie etwa Neuronen, in mehrere tausend Kopien der mtDNA separat in Mitochondrien vorgehalten werden. Hinweise auf eine mitochondriale Dysfunktion bei der Pathogenese der Alzheimerkrankheit ergeben sich unter anderem aus einer verminderten Aktivitat der drei relevanten Citratzyklus-Enzym-Komplexe, Pyruvatdehydrogenase, Isocitrat- Dehydrogenase und a-Ketoglutarat-Dehydrogenase (12) sowie verminderte Aktivitat der Komplexe I, III und IV (13) . Weitere 20 Punktmutationen in den Genen der mtDNA-codierten Cytochrom c-Oxydase-Untereinheiten I, II und III von Alzheimerkranken konnten identifiziert werden (14).
Überdies werden Funktionen durch direkte Wechselwirkungen, wie etwa über APP, beeinträchtigt. Mitochondrien bestehen aus etwa 1.500 verschiedenen Proteinen, wovon die meisten davon einwandern müssen, bevor sie ihre Wirkung entfalten. Dieser Import geschieht mithilfe einer sogenannten Signalsequenz als kleine Eiweißanhängsel. Normalerweise werden diese nach dem Eintritt wieder entfernt, was durch abgelagerte Amyloid-Beta-Eiweißfragmente aber behindert werden kann. In diesem Fall resultiert eine Anhäufung unfertiger Proteine, welche instabil sind und ihre Funktion im Energiestoffwechsel nur noch eingeschränkt ausüben können (15).
Letztendlich ergeben sich aus einer komplex entstandenen energetischen Dysfunktion symptom- bzw. krankheitsbezogene Konsequenzen (2), wie sie bei chronisch neurodegenerativen Erkrankungen auftreten können. So ähnelt beispielsweise das Genexpressionsprofil - das Muster der Genaktivität auf der Ebene, auf der mtDNA-Mutationen Störungen in der Gehirnfunktion auslösen können - den Profilen, wie sei bei der Alzheimer-, Parkinson- oder Huntington-Krankheit gefunden worden sind. Alle diese Erkenntnisse legen einen Zusammenhang von Krankheitsentstehung und Energiemangelfehlfunktion der Mitochondrien nah (16).
Die Proteinfaltung ist ein komplexer und störanfälliger Prozess. Das Ergebnis wird qualitätskontrolliert überwacht. Alle in einer Zelle synthetisierten sekretorischen Proteine werden über ein System in das endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert. Die Qualitätssicherung der Proteine erfolgt durch ein mehrstufiges System in drei Phasen abläuft: In der ersten Phase, dem sogenannten Proofreading, wird das Protein überprüft. In der zweiten Phase wird versucht, noch ungefaltete Proteine mit Hilfe von Chaperonen (17) zu falten. Diese beschleunigen die korrekte Faltung, ohne selbst Teil der Proteinstruktur zu werden. In der anschließenden dritten Phase der Qualitätssicherung helfen wiederum Chaperone bei der Erkennung von fehlerhaften Proteinen. Wird das gefaltete Protein als korrekt erkannt, wird es per Vesikel aus dem ER ausgeschleust und danach zu seinem Bestimmungsort transportiert. Chaperone dienen auch als Plattform für die Proteinzuordnung zu bestimmten Zellkompartimenten und zur Zusammenführung einzelner Proteinkomponenten zu Strukturen höherer Ordnung (10).
Abb. 1: Schema der Proteinqualitätskontrolle im Endoplasmatischen Retikulum (ER). CC0 Armin Kübelbeck
Fehlgefaltete Proteine werden über ein Transportprotein in das Zytoplasma geschleust und dort in einem Proteasom in Fragmente zerlegt. Das Proteasom ist ein im Zytoplasma und bei Eukaryoten auch im Zellkern vorhandener Proteinkomplex.
Amorphe Aggregate werden über Autophagozytose in zelleigene Bestandteile abgebaut und wieder verwertet. Die Ansammlung von Proteinen mit fehlerhafter Faltung im Endoplasmatischen Retikulum führt zur Stressantwort der Zellen, die mit einer Unterdrückung der Translation und einer verstärkten Synthese von Chaperonen verbunden ist.
Statistisch gesehen sind 30% der gefalteten Proteine - und in komplexen Fällen noch mehr - fehlerhaft. Dieser Ausschuss wird normalerweise innerhalb von etwa zehn Minuten zu Fragmenten abgebaut (18). Schlägt der Abbau fehl oder wird in der Proteinqualitätskontrolle falsch entschieden, kommt es zu Proteinansammlungen, die je nach Protein verschiedene Erkrankungen auslösen können. Entweder bilden sich toxische Ablagerungen oder im schlimmsten Fall unlösliche Aggregate oder es tritt ein Funktionsverlust ein, bedingt durch den Mangel an funktionsfähigen Proteinen in der Zelle beziehungsweise am Bestimmungsort im Organismus. Beispielsweise ist Amyloid eine unlösliche Ablagerung in Form kleiner Fasern (β-Fibrillen) (19).
Die Entwicklung des Lebens aus präbiotischen Molekülen bis hin zu einer lebendigen Zelle erfolgte wahrscheinlich über eine sich selbst replizierende RNA, durch enzymatische Aktivität von Proteinen und über die DNA, welche die Funktion eines genetischen Codes übernahm. Aus LUCA (=Last universal common ancestor), dem letzten universellen gemeinsamen Vorfahren, gingen schließlich die frühen Bacteria und Archaea hervor.
Die ersten Euzyten sind nach der Endosymbiontentheorie (20) Fusionsergebnis methanogener Archaea mit zur oxydativen Phosphorylierung befähigten α–Proteobakterien (α–PB): Indem α–PB nach Phagozytose nicht verdaut wurden, konnte sich eine symbiotische Beziehung entwickeln, die es der Euzyte als Wirtszelle erlaubte, sich